チェックポイント阻害剤と呼ばれる抗がん剤は、一部のがん患者に効果があることが証明されています。これらの薬剤は体の T 細胞反応を抑制し、これらの免疫細胞を刺激して腫瘍を破壊します。いくつかの研究では、これらの薬剤は、腫瘍に大量の変異タンパク質を有する患者の方が効果が高いことが示されており、科学者らは、これらのタンパク質がT細胞に攻撃対象となる多数の標的を提供するためであると考えている。しかし、腫瘍に高い突然変異負荷を持つ患者の少なくとも 50% には、チェックポイント阻害阻害剤はまったく効果がありません。

突然変異により DNA ミスマッチ修復が高度に欠損しているこの結腸腫瘍では、T 細胞 (黒、緑、赤で標識) が主に支持組織 (ピンクの領域) に蓄積し、少数のみが腫瘍細胞 (支持組織に囲まれた島) に浸潤します。画像出典：研究者提供

MIT の新しい研究により、考えられる説明が明らかになりました。マウスを使った研究で、研究者らは、全体の変異数を測定するよりも、腫瘍内の変異の多様性を測定する方が、治療が成功するかどうかをより正確に予測できることを発見した。

臨床試験で検証されれば、この情報は医師がどの患者にチェックポイント阻害阻害剤の恩恵を受けるかをより適切に判断するのに役立つ可能性がある。

「免疫チェックポイント療法は、適切な状況下では非常に効果的ですが、すべてのがん患者に効果があるわけではありません。この研究は、これらの治療法の有効性を決定する際にがんの遺伝子の不均一性が役割を果たしていることが明確に示されています」と、デビッド・コッホ生物学教授であり、マサチューセッツ工科大学コッホがん研究所のメンバーであるタイラー・ジャックス氏は述べた。

ジャックス氏、ジャックスの研究室の元MITポスドクで現在はコールドスプリングハーバー研究所の助教授であるピーター・ウェストコット氏、EMBL欧州バイオインフォマティクス研究所(EMBL-EBI)の研究グループリーダーであるイシドロ・コルテス・シリアノ氏がこの論文の上級著者であり、9月14日に学術誌Nature Geneticsに掲載された。

突然変異の多様性

すべての種類のがんにおいて、一部の腫瘍はいわゆる高腫瘍変異負荷 (TMB) を持っています。これは、各細胞に非常に多くの突然変異があることを意味します。これらの腫瘍のサブセットには DNA 修復欠陥があり、最も一般的なのは DNA ミスマッチ修復です。

これらの腫瘍には非常に多くの変異タンパク質が含まれているため、T 細胞に攻撃対象となる可能性のある多数の標的を提供するため、免疫療法治療の理想的な候補と考えられています。 FDAはここ数年、TMBが高いいくつかの腫瘍の治療に、PD-1と呼ばれるタンパク質をブロックすることでT細胞を活性化するペムブロリズマブと呼ばれるチェックポイント阻害剤を承認した。

しかし、この薬で治療された患者を対象としたその後の研究では、腫瘍に高い突然変異量があったにもかかわらず、半数以上の患者が反応が悪かったか、一過性の反応しか示さなかったことが判明した。 MITチームは、なぜ一部の患者が他の患者よりも反応が良いのかを調査するために、高い突然変異負荷を伴う腫瘍の発生を厳密に模倣するマウスモデルを設計した。

これらのマウスモデルには、結腸がんや肺がんの発症を促進する遺伝子変異のほか、これらの腫瘍が発症し始めると DNA ミスマッチ修復システムを停止させる変異も含まれています。これにより、腫瘍にさらに多くの突然変異が発生します。研究者らがこれらのマウスをチェックポイント阻害阻害剤で治療したところ、どのマウスも治療によく反応しなかったことに驚いた。

「DNA修復経路を非常に効果的に不活化し、その結果、多数の突然変異が生じていることを検証した」とウェストコット教授は語った。 「これらの腫瘍は人間の癌と全く同じように見えましたが、T細胞の浸潤がそれ以上ではなく、免疫療法にも反応しませんでした。」

腫瘍内不均一性

研究者らは、反応の欠如は腫瘍内不均一性と呼ばれる現象によるものと考えられることを発見した。これは、腫瘍には多くの突然変異がある一方、腫瘍内の各細胞は他のほとんどの細胞とは異なる突然変異を持つ傾向があることを意味します。したがって、各がん変異は「サブクローン性」、つまり少数の細胞で発現されます。 (クローン性「突然変異」とは、すべての細胞で発現されることを意味します)。

さらなる実験で、研究者らはマウスの肺腫瘍の不均一性を変化させる条件を調査した。彼らは、チェックポイント阻害剤がクローン変異のある腫瘍に非常に効果的であることを発見しました。しかし、異なる変異を持つ腫瘍細胞を混合することで不均一性が高まると、治療の効果が薄れることが判明した。

「これは、腫瘍内の不均一性が実際に免疫反応を妨げていることを示しており、実際に強力な免疫チェックポイント遮断反応が得られるのはクローン腫瘍のみである」とウェストコット教授は述べた。

アクティベートに失敗しました

研究者らによると、T細胞の反応が弱いのは、T細胞が活性化するのに十分な特定のがんタンパク質や抗原を認識していないためと考えられるという。研究者らがサブクローンレベルのタンパク質を含む腫瘍をマウスに移植したところ、そのタンパク質はしばしば強い免疫反応を誘発したが、T細胞は腫瘍を攻撃するほど強くなることはできなかった。

「深刻なT細胞反応を引き起こすはずの免疫原性の高い腫瘍細胞が存在する可能性がありますが、この低いクローンレベルではそれらは完全に見えなくなり、免疫系はそれらを認識できなくなります」とウェストコット教授は述べた。 「T細胞は抗原を十分に認識しないため、腫瘍細胞を殺す能力を獲得するのに十分な準備ができていません。」

これらの発見が人間の患者に一般化できるかどうかを確認するために、研究者らは、チェックポイント阻害剤で治療された結腸直腸がんまたは胃がんの患者を対象とした2つの小規模臨床試験のデータを分析した。患者の腫瘍の配列を分析した結果、腫瘍がより均一である患者ほど治療に対する反応が良好であることが判明した。

結論と啓発

「がんに対する私たちの理解は深まり続けており、それが患者の転帰の改善につながっています」とコルテス・シリアノ氏は語った。 「高度な研究と臨床研究のおかげで、がん診断後の生存率は過去20年間で大幅に向上しました。患者のがんはそれぞれ異なり、個別のアプローチが必要であることを私たちは知っています。個別化医療では、がん治療が一部の患者には効果があり、すべての患者には効果があるわけではない理由を理解するのに役立つ新しい研究を考慮する必要があります。」

研究者らは、この研究結果は、T細胞が標的にできるさらなる変異を生み出すことを期待して、DNAミスマッチ修復経路を遮断する薬剤で患者を治療することは役に立たず、むしろ有害である可能性があることを示唆しているとも述べている。そのうちの 1 つは現在臨床試験中です。

「原発部位にすでに多くのがん細胞があり、体全体に広がっている可能性のある他のがん細胞を有する既存のがんを変異させようとすると、非常に不均一ながんゲノムのコレクションが作成されることになります。私たちの結果は、腫瘍内の不均一性が高いため、T細胞の応答が組織化されておらず、免疫チェックポイント療法にまったく反応しないことを示しています。」