EMBLの科学者らは大規模な調査で、抗菌剤耐性を持ち死を引き起こすいくつかの主要な病気の原因菌に対して10,000以上の薬剤の組み合わせをテストした。病原体が抗生物質による治療に抵抗する抗菌薬耐性は、世界の健康にとって緊急の課題です。 2022年の研究では、2019年に500万人近くの死亡が抗生物質に耐性のある細菌に関連しており、そのうち100万人以上が抗生物質耐性によって直接引き起こされたことが示された。
新しい研究では、ハイデルベルクのEMBL研究所のTypasグループの研究者らが、一般的な多剤耐性菌に対する10,000以上の薬剤の組み合わせの有効性を系統的に分析した。
「これまで、特定の薬物の組み合わせ、特にクリニックで一般的に処方される薬物の組み合わせが研究されてきました」と、この研究の筆頭著者であり、タイパスのグループの元博士課程の学生であるエリザベッタ・カカーセ氏は述べた。 「しかし、特に宿主を考慮せずに、さまざまなクラスの抗生物質の組み合わせ、または抗生物質と非抗生物質の組み合わせが細菌の生理機能にどのような影響を与えるかについて、体系的な理解を欠いていました。」
Ezoic Cacace は医学博士で、現在チューリッヒ工科大学の博士研究員です。彼女が在籍していた期間は、細菌の相互作用（環境または他の種との）および生理学を研究するためのハイスループット手法の開発を専門とする Typas グループに所属していました。
抗生物質が異なれば、細菌内の異なる細胞構造やプロセスが標的となります。これらは相乗的に作用することができます。つまり、それらを組み合わせた活性がそれぞれの薬物が単独で作用するよりも大きくなりますが、相互に拮抗することもあり、その場合、一方の存在が他方の活性を妨げます。この拮抗作用は、腸内細菌叢に対する抗生物質の付随的損傷を軽減するために利用できる可能性があります。
以前の研究では、Typasのグループの研究者らはグラム陰性菌を標的とする薬剤の組み合わせを分析した。グラム陰性菌には、大腸菌、腸炎サルモネラ菌、緑膿菌などの多くの致命的な抗菌薬耐性病原体が含まれる。しかし、メチシリン耐性変異体（MRSA）によって毎年数十万人が死亡する黄色ブドウ球菌など、多くの致死性抗菌細菌もグラム陽性菌です。これらの細菌の細胞壁構造はグラム陰性菌の細胞壁構造とは異なり、それが薬剤の活性と有効性に影響を与えます。
今回の研究では、チームは高度なロボット装置を使用して、抗生物質と非抗生物質の数百種類の異なる用量の組み合わせが、代表的なグラム陽性菌である枯草菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌の3種類に及ぼす影響を同時に研究した。すべての主要カテゴリーにわたる 65 種類の抗生物質の 8,000 以上の組み合わせに加え、研究者らは抗生物質と非抗生物質の 2,500 以上の組み合わせも分析しました。
この戦略を使用して、チームは相乗効果や拮抗作用を含む 1,000 を超える相互作用を発見しました。これらの効果は非常に種特異的であり、さらには菌株特異的であり、グラム陰性菌の研究で以前に発見された相互作用とは異なります。彼らはまた、蛾の幼虫に病原体を感染させ、回復を助ける特定の薬剤の組み合わせの能力をテストすることによって、これらの結果の一部を生体内で検証した。
研究者らは、他の科学者が閲覧、探索、新たな相乗効果や拮抗作用を見つけるために使用できるように、完全な相互作用データベースを公開しました。
「この研究の規模がこの研究をユニークなものにしていると私たちは考えています。これは非常に豊富なデータセットなので、今後何年にもわたってあらゆる種類の仮説の材料を提供すると思います」とカカス氏は語った。 「これはシステム生物学の観点からも興味深いと思います。なぜなら、これまで知られていなかった特定の細胞プロセスを標的とする薬物間の相互作用が見られるからです。」
「私たちは、抗菌薬耐性と闘うための新しい戦略が緊急に必要とされている時代に生きており、新しい抗生物質の開発は技術的に難しく、費用と時間がかかります」とEMBLのグループリーダーで研究の上級著者であるナッソス・ティパス氏は述べた。 「この研究で私たちが行った系統的な薬物相互作用分析は、細菌感染症に対する代替の解決策と治療法への道を開きます。」