科学者たちは、熱と痛みを感知するイオンチャネル受容体に「自殺」メカニズムがあることを発見した。熱と痛みを正確に感知する能力は、人間の生存にとって極めて重要です。しかし、私たちの体がこれらの危険をどのように認識するかの背後にある分子メカニズムは、科学者にとって長い間謎でした。

今回、バッファロー大学の研究者らは、これらの重要な機能を駆動する複雑な生物学的現象を解明しました。最近米国科学アカデミー紀要に発表された彼らの研究は、イオンチャネル受容体におけるこれまで知られていなかった全く予期せぬ「自殺」反応を明らかにし、温度と痛みに対する感受性の複雑な機構を説明している。この研究は、より効果的な鎮痛剤の開発に使用される可能性があります。

「私たちが高温に敏感な理由は明白です。体が危険にさらされそうになったときに警告できるように、何が冷たいのか、何が熱いのかを区別する必要があります」と、この研究の責任著者であり、コロンビア大学ジェイコブス医生物医科学大学院の生理学および生物物理学の教授であるチン・フェン博士は述べた。

したがって、温度に対する敏感性と痛みに対する敏感性を分離することはできません。

Qin博士は、「温度を感知する受容体は、有害な熱などの痛みの信号の伝導も媒介します。したがって、これらの温度感知受容体は、疼痛治療の最も重要な標的の1つでもあります。それらがどのように機能するかを理解することは、副作用の少ない新世代の新しい鎮痛薬を設計するための第一歩です。」と述べました。

コロンビア大学の研究者らは、TRP (一過性受容体電位) チャネルと呼ばれるイオンチャネルのファミリー、具体的には唐辛子の辛み成分であるカプサイシンによって活性化される受容体である TRPV1 に焦点を当てました。これらは、皮膚の末梢神経の末端に位置する皮膚受容体です。

しかし、これらの受容体の熱感受性を証明することは困難でした。 Qin氏は、タンパク質が熱を吸収し、それをエンタルピー変化と呼ばれるエネルギーの形に変換するが、これはタンパク質の立体構造の変化に関係していると説明した。受容体の温度感受性が大きいほど、エンタルピー変化を大きくする必要があります。

彼と彼の同僚は以前、温度センサーの作動をリアルタイムで検出するための超高速温度クランプを開発しました。研究者らは、その活性化エネルギーが大きく、他の受容体タンパク質よりもほぼ一桁大きいと推定しています。そこで彼らは、感温体の熱吸収を直接測定することを試みることにしました。これは、新しい方法の開発と高価で高度な機器の購入が必要なため、「困難な」作業でした。

原子爆弾を爆発させるようなもの

彼らは、TRPV1 受容体をプロトタイプとして使用し、熱がこの受容体に強力かつ複雑な熱転移を異常な規模で誘発する可能性があることを発見しました。それはタンパク質の中で原子爆弾が爆発するようなものです。

研究者らはまた、受容体のこうした劇的な熱転移が一度だけ起こったことも発見した。 「高温感受性を達成するには、イオンチャネルがその機能状態において極端な構造変化を受ける必要があり、これらの極端な変化によりタンパク質の安定性が損なわれることがわかりました。」と Qin 氏は説明します。 「これらの驚くべき型破りな発見は、水路が開いた後に不可逆的に折りたたまれ、自殺することを意味します。」

この発見がさらに注目に値するのは、特に温度受容体が検出可能な温度範囲内で活性化された場合、温度受容体は熱的により安定しているはずだという従来の予想を覆すものである、と同氏は続けた。新しい発見は、この予想と、他のほとんどすべての種類の受容体で起こる可逆性の概念を覆します。

考えられる説明の 1 つは、物理的原理と生物学的ニーズの間のジレンマです。同氏は、「生物学的要求、つまり温度に対する受容体の強い感受性は、タンパク質の可逆的な構造変化が提供できるよりも明らかに大きなエネルギーを必要とする。したがって、受容体はそのエネルギー需要を満たすために、型破りな自己破壊手段に頼らなければならない。温度受容体が、通常、生理学的機能にとって破壊的であると考えられているプロセスをどのように利用して、タンパク質のアンフォールディングを有利に転化させることができるのかは注目に値する。」と述べた。

古いイオンチャネルに取って代わるために新しいイオンチャネルが形成されるかどうかは、Qin氏と彼の同僚が次に研究する予定の質問の1つである。同氏によれば、ニューロンが予期せぬ方法で損傷したイオンチャネルを検出して「救出し」たり、新たに合成されたイオンチャネルを補充したりする可能性さえあるという。

「受容体が感知する高温は組織損傷を引き起こす可能性があるため、組織はとにかく再生する必要があるため、身体は破壊されたイオンチャネルの運命を気にしない可能性があることは注目に値します」とQin氏は推測する。 「これは、高温に対するチャンネルのニーズに最もよく応えるために自然に考案された『賢い』戦略かもしれません。」

参考文献: 2023 年 8 月 28 日に米国科学アカデミー紀要に掲載された Andrew Mugo、Ryan Chou、Felix Chin、Beiying Liu、Qiu-XingJiang、および Feng Qin:「TRPV1 温度感受性の自殺メカニズム」。

DOI:10.1073/pnas.2300305120

コンパイルされたソース: ScitechDaily