研究チームは、代謝機構を阻害することでCAR-T細胞免疫療法の有効性を高め、それによって細胞のがんと戦う能力を延長する方法を発見した。この研究では、CAR-T細胞のこのメカニズムをブロックすると、CAR-T細胞がメモリーTリンパ球に変換されるのを助け、それによってより長く持続する抗腫瘍免疫防御が提供されることがわかりました。


スイス西部​​の研究者らは、血液がんと戦うために使用できる人工免疫「スーパー細胞」であるCAR-T細胞の抗腫瘍能力を高める方法を発見した。

既存の免疫療法の中で、特定の血液がんの治療に「CAR-T」細胞を使用することは顕著な効果を示しているが、この治療を受けている患者はわずか半数にすぎない。主な理由の 1 つは、インビトロで操作されたこれらの免疫細胞の早期機能不全です。

スイスがんセンター・レーマン（SCCL）の一部であるジュネーブ大学（UNIGE）、ローザンヌ大学（UNIL）、ジュネーブ大学病院（HUG）、ヴォー州大学病院（CHUV）の共同研究チームは、CAR-T細胞の機能を延長する方法を発見した。研究チームは、非常に特異的な代謝機構を阻害することで、より長く腫瘍細胞と戦うことができる免疫記憶を強化したCAR-T細胞の作製に成功した。

これらの非常に有望な結果は、最近 Nature 誌に掲載されました。

CAR-T細胞免疫療法とは、がん患者から免疫細胞（通常はTリンパ球）を抽出し、それを研究室で改変して腫瘍細胞を認識して戦う能力を強化し、患者に再注射することを指します。しかし、他のタイプの免疫療法と同様に、多くの患者は治療に反応しないか再発します。

CAR-T細胞は投与する前に大規模に増殖させる必要がある、とこの研究をコーディネートした研究者マティアス・ウェネス氏は説明する。患者の病歴と増殖プロセスの組み合わせにより細胞は疲弊し、最終分化の状態に達し、活動する時間を与えられずにライフサイクルの終わりを促します。彼はイキケ大学医学部医学科、およびハルビン工業大学腫瘍学部のデニス・ミリオリーニ教授の研究室で働いています。

がん細胞と免疫細胞の共通の仕組み

酸素が存在しない場合、がん細胞は非常に特殊な生存メカニズムを採用します。つまり、「還元的カルボキシル化」と呼ばれる化学反応を通じて、代替エネルギー源としてアミノ酸のグルタミンを代謝します。 「免疫細胞とがん細胞の代謝は非常に似ており、そのため急速に増殖します。ここで、T細胞もこのメカニズムを使用していることが実際にわかりました」と、この研究の筆頭著者であり、UNIL-CHUV腫瘍科のPing-Chih Ho教授の研究室の博士課程の学生であるアリソン・ジャカードは説明する。

還元的カルボキシル化の役割を研究するために、科学者らは、白血病と多発性骨髄腫という2つの血液がんのマウスモデルのCAR-T細胞でこの機構を阻害した。 「我々の改変CAR-T細胞は正常に増殖し、攻撃能力を失わなかった。このことは、還元的カルボキシル化が細胞にとって重要ではないことを示唆している」とMathias-Venes氏は結論付けた。

これらのCAR-T細胞でマウスを治癒する

さらに、この方法で治療したマウスはがんがほぼ治癒し、研究チームの予想をはるかに上回る結果となった。還元的カルボキシル化がなければ、細胞は以前のように分化できなくなり、抗腫瘍機能をより長く維持できます。 「さらに、これが我々の発見の中心であるが、それらは、攻撃する必要がある腫瘍要素の記憶を保持する免疫細胞である記憶Tリンパ球に変換する傾向がある。」

メモリー T リンパ球は二次免疫反応において重要な役割を果たします。それらは、以前に遭遇した病原体の記憶を保持しており、病原体がウイルスとしてだけでなく腫瘍病原体としても再出現したときに再活性化して、より長く持続する免疫保護を提供することができます。同じ原理がCAR-T細胞にも当てはまります。つまり、記憶細胞の数が多いほど、抗腫瘍反応がより効果的になり、臨床効果が向上します。したがって、CAR-T 細胞の分化状態が治療の成功の重要な要素となります。

私たちの細胞のそれぞれに含まれる DNA は、展開すると約 2 メートルの長さになります。小さな細胞核に適合するために、DNA はヒストンと呼ばれるタンパク質の周りに詰め込まれています。遺伝子の転写が起こるためには、DNA の特定の領域が展開される必要があり、これはヒストンタンパク質を変化させることによって達成されます。

T細胞が活性化されると、ヒストンが変化します。一方で、DNAを凝縮して遺伝子の転写を防ぎ、長寿を確保します。一方で、それらは DNA を開いて、遺伝子の転写を可能にし、炎症機能と致死機能を促進します。還元的カルボキシル化は代謝産物の生成に直接作用します。つまり、ヒストンの小さな化学要素が変化し、それによって DNA のパッケージングに影響を及ぼし、長寿遺伝子の侵入を防ぎます。還元的カルボキシル化を阻害すると、これらの遺伝子が開いた状態に保たれ、長寿命記憶 CAR-T への変換が促進されます。

臨床応用はすぐそこまで来ていますか?

「科学者らが還元的カルボキシル化を阻止するために使用した阻害剤は、特定のがんの治療にすでに承認されている薬剤である。したがって、私たちはそれを再利用して、その使用を拡大し、より強力なCART細胞を体外で増殖させることを提案する。もちろん、その有効性と安全性は臨床試験でテストする必要があるが、私たちは大きな期待を抱いている」と著者らは結論づけた。

スイスのリーマンがんセンターによって確立されたネットワークがなければ、翻訳可能な可能性のあるこの研究は決して不可能だったでしょう。実際、この影響力のあるプロジェクトには少なくとも 4 つのリーマン研究所の研究所が協力しています。ユネスコ生涯学習研究所 (UNIL)、フランス高等研究センター (CHUV)、フランス高等工科大学 (UNIGE)、ドイツ高等教育研究所 (HUG) です。これらの機関間の提携により、研究グループ間の協力が促進され、その結果、補完的な分野（腫瘍代謝、腫瘍免疫学、免疫細胞工学）で相乗効果が生まれます。