新しい研究は、ヒトのがんの半数に見られる変異タンパク質がどのようにして腫瘍の増殖を促進するのかという議論を初めて解決した。この発見は、がんの治療法を再考するのに役立つだけでなく、新たな改善された治療法につながる可能性があります。通常、TP53 遺伝子は、損傷した細胞 DNA の修復、または修復できない場合は破壊する際に重要な役割を果たす p53 タンパク質を作成するための指示を提供します。これは、細胞分裂を調節し、細胞が急速に増殖したり制御不能になったりするのを防ぐ腫瘍抑制因子です。
p53 変異はヒトのがんの半数に存在し、環境要因 (紫外線への曝露など) または遺伝的要因によって引き起こされる可能性があります。ただし、突然変異が p53 機能の喪失をもたらすか獲得するかについては意見が異なります。機能が失われると、タンパク質が細胞の反応を調節できなくなり、腫瘍の発生と増殖が妨げられることになりますが、機能を獲得すると、がん細胞の生存と増殖を助ける超強力なタンパク質が生成されます。
新しい研究では、オーストラリアのウォルター・エリザ・ホール研究所（WEHI）の研究者らがイタリアのトレント大学と協力してこの論争を解決し、変異型p53タンパク質のどの特徴ががん増殖の促進に重要であるかを初めて発見した。
この研究の共同責任著者であるジェマ・ケリー氏は、「ヒトのすべてのがんを見ると、がんの約50％にp53変異が存在する。膵臓がん、肺がん、乳がんなどの特定のがんでは、これらのタンパク質に欠陥があることが多い。われわれの発見は、これらの変異についての理解を変え、新たながん治療法を開発する際にそれらを標的にする方法を再考するのに役立つ」と述べた。
研究者らは、CRISPR/Cas9 テクノロジーを使用して、ヒトのがん細胞株で機能獲得活性を生み出すと報告されている 12 種類の異なる変異型 TP53 遺伝子を遺伝的に不活化しました。彼らは、変異体 p53 を除去しても、in vitro で試験した癌細胞株の生存や増殖に影響を及ぼさないことを発見しました。また、ミトコンドリアの含有量や活性、あるいは活性酸素種（ROS）の細胞内レベルにも影響を与えませんでした。細胞代謝の増加と細胞内 ROS レベルの上昇は、がんの特徴です。
変異p53の機能獲得効果は、がん細胞が栄養不足などのストレスに適応したり、抗がん剤に対する耐性を獲得したりするのに役立つことが報告されています。研究者らは、TP53欠損細胞の栄養素を枯渇させ、それらをさまざまな化学療法薬に曝露したところ、がん細胞が適応するためには変異体p53の継続的な発現が必要ではないことを観察した。
免疫不全マウスは、ヒト腫瘍増殖を研究するためのゴールドスタンダードモデルと考えられています。ヒトおよびマウスのがん細胞株と患者の結腸がん由来臓器組織を免疫不全マウスに異種移植したところ、変異p53を除去しても腫瘍の増殖や転移に影響を及ぼさないことが判明した。さらに、前臨床モデルでは、p53 タンパク質の変異後に失われた正常な機能を回復すると、がんの増殖が減少しました。
「私たちの研究は、実際にがんの増殖に影響を与えるのは機能の喪失であるという最初の証拠を提供します」とケリー教授は述べた。 「機能の獲得ががんの増殖に寄与するという証拠は見つかりませんでした。」
研究範囲を拡大するために、研究者らは、がん関連遺伝子を同定する進行中のプロジェクトであるがん依存マップ（DepMap）からデータをマイニングし、391種類の異なるヒトがん細胞株の増殖と生存に対する変異型TP53の欠失の影響を調べた。その結果は、変異体TP53の欠失がどの癌細胞株の増殖にも影響を及ぼさないことを「明白に」示した。
この研究の筆頭著者であるWang Zilu氏は、「これらのツールを使用すると、157の異なるp53変異を評価することができる。私が研究した変異は基本的に、p53欠損を持つヒトの癌の少なくとも90％を占めており、新しい抗癌戦略の開発に重要な洞察を提供するだろう。」と述べた。
研究者らは、今回の発見により、効果のない薬の開発に数億ドルが浪費されるのを防ぐことができると述べている。
この研究のもう一人の責任著者であるアンドレアス・ストラッサー氏は、「機能獲得形質を標的とした最初の治療法を見つけるための研究が現在進行中である。我々の結果は、この治療法にはそれ以上の価値はなく、焦点を変異タンパク質の失われた機能と正常な腫瘍抑制能力の回復に移す必要があることを示している」と述べた。
この研究は『Cancer Discovery』誌に掲載された。