現在、研究者らはアルツハイマー病（AD）の治療にCRISPR/Cas9遺伝子編集療法を利用したいと考えている。現地時間12月11日、雑誌ネイチャーは、アルツハイマー病の治療にCRISPR療法を使用する可能性を探る試みとして、「CRISPR遺伝子編集はアルツハイマー病の治療にどのように役立つのか」というタイトルの記事を掲載した。
カリフォルニア大学サンディエゴ校の神経科学者サブホジット・ロイ氏は、「CRISPR療法は、他のどの薬も真似できない、唯一無二の治療法かもしれない」と述べた。 「これらの治療法をこのような複雑な病気の治療に使用できるようになるまでには、まだ長い道のりがあります。現在の技術では、脳内の遺伝子をカットアンドペーストすることは非常に困難です。」
記事によると、世界中で55万人以上が認知症に罹患しており、その数は2050年までに3倍近くに増加すると予想されている。アルツハイマー病は認知症の中で最も一般的な形態であり、複雑な疾患でもある。
英国のエディンバラ大学で神経変性疾患を研究するタラ・スパイアズ＝ジョーンズ氏は、「脳がどのように機能するのかは完全には理解されていないため、アルツハイマー病などの脳疾患の理解と治療が非常に困難になっている」と話す。
「ネイチャー」の記事は、アルツハイマー病に関する研究のほとんどが、アルツハイマー病の主な原因因子が脳内のベータアミロイドの蓄積であり、最終的にプラークを形成することであると考えるアミロイド仮説に基づいていると指摘した。アミロイド斑は、タウと呼ばれる別の脳タンパク質の凝集を引き起こし、ニューロン内に広がります。多くの場合、このプロセス中に記憶喪失などの症状が現れ始めます。タウタンパク質が多ければ多いほど、症状はより重篤になります。
アルツハイマー病を治療する抗体薬アデュカヌマブとレカネマブはアミロイドを標的にしており、一部の人々の認知機能低下を遅らせることが臨床試験で示されている。どちらの薬も米国食品医薬品局（FDA）によって承認されているが、安全性と有効性についての懸念は依然として残っている。
CRISPR遺伝子編集は代替治療法を提供する可能性がある。遺伝子編集は、生物のゲノム内の特定の標的遺伝子をより正確に変更できる新しい遺伝子工学技術です。
遅発性アルツハイマー病に関連する遺伝子の 1 つはアポリポタンパク質 E (APOE) です。これは脳内の脂質輸送タンパク質をコードしており、ニューロンによるタウタンパク質の取り込みに影響を与える可能性があります。 APOE4 遺伝子に変異がある人はアルツハイマー病を発症するリスクが最も高く、APOE2 および APOE3 遺伝子に変異がある人はそれぞれ中等度および低リスクです。 APOE4 コピーが 1 つあるとアルツハイマー病を発症するリスクが 3 倍に増加し、APOE4 コピーが 2 つあるとリスクが 12 倍増加します。
Nature Medicineに掲載された2019年の論文で、研究者らは、人生の早い段階で遺伝的素因を持っていたが、70代になるまで症状を示さなかった女性において、クライストチャーチと呼ばれる稀なAPOE変異型を特定した。
カリフォルニア州サンフランシスコのグラッドストーン研究所の神経病理学者、ヤドン・ファン氏とその同僚らは、CRISPRシステムを使用してヒトAPOE4を保有するマウスにクライストチャーチ遺伝子を変異させ、そのマウスを交配して遺伝子操作された変異体のコピーを1つまたは2つ持つ子孫を生み出した。
Nature Neuroscience誌に11月13日に掲載された研究で、研究チームは、APOE4-クライストチャーチ変異体のコピーを1つ持つマウスはアルツハイマー病から部分的に防御される一方、2つのコピーを持つマウスには予想される兆候が見られないことを発見した。
「私たちの研究は、クライストチャーチ変異の有益な効果を模倣することにより、APOE4関連アルツハイマー病に対する治療介入の可能性を示しています」とHuang Yadong氏は述べた。
「Nature」の記事は、遺伝子編集のもう一つの潜在的な標的がプレセニリン-1 (PS1) と呼ばれるタンパク質であると述べました。これは、ベータアミロイドタンパク質の生成に関与する酵素 (γ-セクレターゼと呼ばれます) の生成に重要です。 PS1をコードする遺伝子であるPSEN1の変異は、脳内で生成される有毒なアミロイドベータの量を増加させ、若年性アルツハイマー病と関連している。
2022年に『Molecular Therapy Nucleic Acids』誌に掲載された概念実証研究では、科学者らはCRISPRシステムを使用して、ヒト細胞内のPSEN1遺伝子の変異バージョンを切断し、破壊した。研究チームは、培養細胞内の変異PSEN1遺伝子の半分を破壊することに成功し、その結果、PS1とβアミロイド42の量が全体的に減少した。
カナダのトロント大学で神経毒性メカニズムを研究している共著者のマーティン・インゲルソン氏は、「関与する遺伝子変異が有毒タンパク質の生成に関与しているため、このアプローチは有毒タンパク質のレベルを下げるのに理想的である」と述べた。
研究チームは現在、個々の DNA 塩基対を置き換えることができるパイロット編集と呼ばれる超高精度の遺伝子編集技術の使用を試みています。 「いつか病気の原因となる遺伝子を外科的精度で変更できるようになるだろうと私は信じています」とインゲルソン氏は語った。
これらの戦略は初期の研究で有望であることが示されていますが、CRISPR遺伝子編集療法の実現にはまだ遠い道のりです。他の新しい治療法と同様に、安全性への懸念に対処する必要があります。 「遺伝子編集は必ずしも完璧ではありません。健康な遺伝子の突然変異や染色体全体の損傷など、ターゲット外の影響が生じる可能性があります」とジョーンズ氏は言う。
ロイも同意する。細胞や動物モデルを使用してCRISPRシステムの実験を行うことと、アルツハイマー病の遺伝子編集戦略を臨床に導入することは別のことである、と同氏は述べた。 「現在、脳にCRISPR技術を使用した臨床試験はなく、まず研究基盤を築く必要がある。」
ロイと彼の同僚は研究を続けようとしています。アルツハイマー病関連遺伝子APPを編集するためにCRISPRシステムを使用した動物研究の成功に続き、研究者らは国立衛生研究所（NIH）から資金提供を受けて、どの遺伝子編集システムが人間の脳で使用するのに最適かを解明することを含む前臨床段階に研究を進めることになった。
「アルツハイマー病患者を研究している神経科医が、おそらく他の抗体ベースの治療法と組み合わせて、単回使用のCRISPR注射を処方する日が来ることを期待しています」とロイ氏は語った。
さらに、他の遺伝子治療と同様、高額な治療費がさらなる課題を引き起こす可能性があります。カナダのトロント大学でアルツハイマー病タンパク質の機能を研究しているジェロルド・シュミット・ウルムス氏は、「この分野の技術革新の現在の速度では、革新的な治療法が登場するのは数年先だろう。最大の課題は、こうした個別化された高価な治療法を大衆が利用できるようにすることだろう」と述べた。
参考：https://www.nature.com/articles/d41586-023-03931-5