研究者らは、病原体を飲み込む免疫細胞であるマクロファージに興奮型タンパク質Rac2を加えると、マクロファージがT細胞を飲み込むことを発見した。この新技術は、新たながん治療の有効性を向上させる可能性を秘めています。

Racプロテインには長い歴史があります。このタンパク質は進化の過程でよく保存されており、最も初期の有核細胞に存在すると考えられています。科学者たちは年齢にもかかわらず、その謎を解明し続けています。カリフォルニア大学サンタバーバラ校（UCSB）の研究者らは、新しい研究で、Racタンパク質がどのように機能するのか、そしてそれらがどのようにがん治療を改善できる可能性があるのか​​をさらに発見した。

ヒトゲノムは 3 つの Rac タンパク質をコードしています。 Rac1は広く発現しており、Rac2は主に血液成分を産生する細胞（造血細胞）で発現し、Rac3は主に脳組織で発現しています。 1996年には早くもショウジョウバエを研究している研究者らは、これらのタンパク質が細胞の運動に重要な役割を果たしていること、そしてハエの卵室のほんの数個の細胞で発現している過剰活性型のRac1が組織全体を破壊することを発見した。

「わずか6～8個の細胞でこの活性Racを発現させると、約900個の細胞からなる組織全体が死んだ」とこの研究の筆頭著者であるアビナヴァ・ミシュラ氏は述べた。

これは1990年代に研究者によって達成された研究結果です。食作用がこの組織破壊の原因である可能性があることが研究で示唆され始めたのは、ほんの数年前のことです。

2019年にブラッド誌に発表された研究では、感染症を繰り返し、免疫系に不可欠な特殊な白血球であるT細胞の重度の欠損を患う血縁関係のない3人が全員、Rac2を過剰活性化する同じ変異を持っていたと報告した。この研究では、多くの患者で好中球（侵入微生物を捕らえて摂取する細胞）が肥大していることも観察され、患者が大量の細胞物質を消費していることが示唆された。

1996年の研究に参加し、この研究の責任著者であるデニス・モンテルは、この研究を読んだ後、ショウジョウバエの研究の場合のように、T細胞の消失がRac2活性自然免疫細胞によるT細胞の貪食によるものなのかどうか疑問に思った。そこで、Monteil と他の研究者は、好中球の貪欲な対応物であるマクロファージに注目しました。研究者らは、過剰活性Rac2を含むヒトマクロファージと含まないヒトマクロファージをT細胞と並行して培養し、過剰活性Racを含むマクロファージがより多くの細胞を飲み込むことを発見し、仮説を裏付けた。

次に研究者らは、2019年の研究の患者と同じRac2ブースト変異を持つマウスの骨髄サンプルを使用して、骨髄幹細胞をマクロファージに培養した。研究者らは同様の実験を行ったが、今回はマクロファージとT細胞を、Rac2変異のある細胞とRac2変異のない細胞と混合した。彼らは、活性型 Rac を持つマクロファージが有意に多くの T 細胞を枯渇させるだけでなく、活性型 Rac2 を持つ T 細胞も、変異の有無に関係なく、枯渇する可能性が高いことを発見しました。

次に、正常マウスと変異マウスの骨髄から活性型Rac2を持つマクロファージを培養した。マウスの各グループのマクロファージは、別の種類の免疫細胞であるB細胞を標的とするように設計された偽受容体またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現しました。彼らは、偽受容体を持つマクロファージがそれほど多くのB細胞を食べないことを発見しました。しかし、過剰活性RacとCARの両方を有するマクロファージは、CARのみを有するマクロファージグループの2倍のB細胞を食べた。活性化された Rac2 は、複数のがん細胞を食べて殺す、いわゆる「超捕食者」、つまり貪欲なマクロファージの数も増加させるようです。

「活性型Racを加えても、適切な受容体がなければ、何もできません」とモンテル氏は言う。

CAR-T は、現在がんの治療に使用されているがん免疫療法の一種です。患者自身の T 細胞を使用して改変し、細胞が特定のがん細胞抗原に結合するのを助ける CAR を追加して、その細胞を標的にしてがん細胞を攻撃します。この治療法は、白血病やリンパ腫などの一部のがんに対しては非常に効果的ですが、一部の固形腫瘍がんにはこの治療法が効かない場合があります。 T細胞ではなくマクロファージに依存する新しいタイプのCAR-T療法であるCAR-Mは、最近臨床試験で使用されており、これまでのところ安全であると考えられています。ただし、CAR-M の制限の 1 つは、CAR マクロファージが食細胞ではなく細胞を「かじる」傾向があることです。したがって、標的細胞全体の食作用を高めることが重要な目標です。

研究者らは、CAR-M療法の有効性を高めるためにRac増強CARマクロファージ（提供された特許では「RaceCAR-M」と呼んでいる）を使用することに興味を持っている。

彼らはまた、研究室で有効であることが証明された新しい技術がヒト免疫細胞の新しいコレクションや動物のがんモデルに適用できるかどうかを調査する研究を継続する予定です。彼らはまた、Rac2 が分子レベルでどのように機能するかを研究しています。

「私たちはショウジョウバエのこの25年来の謎を発見し、解決しました」とモンテル氏は語った。 「それは、人間の免疫不全の謎を解くのに役立ちました。その後、私たちはその知識を利用して、潜在的ながん免疫療法を強化しました。次々と謎が続いただけで、運がそれぞれの答えであることが判明しました。」

この研究は米国科学アカデミー紀要（PNAS）に掲載された。