黄色ブドウ球菌 (SA) は広範囲にわたる細菌感染症であり、人の約 30% が鼻腔内に黄色ブドウ球菌のコロニーを保有しています。黄色ブドウ球菌は通常は無害ですが、院内感染や市中感染の主な原因となっています。 SA に対するワクチン開発は公衆衛生を変革する大きな可能性を秘めています。しかし、マウスを使用した前臨床研究からの有望な結果にもかかわらず、SAに対するすべてのワクチン候補は歴史的に臨床試験で成功していません。

カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部の研究者らは最近、この矛盾について説明を行った。

Cell Reports Medicine に最近掲載された新しい研究で、彼らは新しい仮説を検証しました。それは、SA 細菌が最初にヒトに定着または感染したときに、体をだまして非防御抗体を放出させるというものです。その後身体にワクチン接種が行われると、これらの非防御抗体が優先的に呼び戻され、ワクチンが無効になります。

図はSA（金色の球）と各種抗原・抗体を示しています。優勢な抗原 (紫) により、SA は非防御抗体 (赤、先端が紫) を生成します。これらの非防御抗体は、ワクチン接種によって生成される抗体 (緑色、先端が紫色) と競合します。サブドミナント抗原 (青色) を標的とするワクチンは、より多くの防御抗体 (緑色と青色の先端) の生成を促進し、ワクチンの効果をより高めることができます。出典: JRCaldera/UC San Diego Health Sciences

SAは人間と独特の関係を持っています。この細菌は、傷や血流感染など、多くの危険な健康合併症を引き起こす可能性がありますが、健康なヒトのマイクロバイオームの正常な部分でもあり、鼻腔や皮膚に快適に生息しています。

「SAは人間と長い間共存してきたため、共生病原体としても致死性の病原体としても機能する方法を学習している」と主著者でカリフォルニア大学サンディエゴ医学部小児科教授のジョージ・リュー医学博士は述べた。 「SAに対する効果的なワクチンを開発したいのであれば、このライフスタイルを維持するためにSAが使用する戦略を理解し、克服する必要があります。」

研究結果とその意義

免疫系は、異物とみなした分子（抗原と呼ばれます）に反応して防御抗体を放出します。これらの抗体は免疫系のメモリに保存されるため、次回免疫系が同じ抗原に遭遇すると、通常は新たな攻撃を開始するのではなく、以前の免疫反応を思い出します。

「これは病原体に対する長期的な防御を与える効果的なシステムですが、病原体に対する最初の免疫反応が実際に防御的である場合にのみ機能します」と、共同筆頭著者であり、リュー氏の研究室で博士課程研究を完了したJ.R.カルデラ博士は述べた。 「SAをユニークにしているのは、細菌自体が私たちに遭遇した瞬間から免疫システムを回避する方法を持っており、ワクチン接種はこれらの回避戦略を強化するだけであるということです。」

SA ワクチンは臨床試験では一方的に失敗しましたが、マウスでの前臨床研究では一般に良好な成績を収めています。その理由を解明するために、研究者らは健康なボランティアから血清を採取し、サンプル中の抗SA抗体を定量、精製した。次に、これらの抗体をマウスに移入して、SAに対する独自の防御効果と、それらが臨床試験されたいくつかのSAワクチン候補の有効性にどのように影響するかを調査しました。

この図の要約は、SA ワクチン接種後の免疫反応を研究するために研究者が使用した実験的アプローチを示しています。細菌によって産生される毒素などのサブドミナント抗原を標的とするワクチンは、ドミナント抗原を標的とするワクチンよりも多くの防御を提供する可能性があります。出典: カリフォルニア大学サンディエゴ校健康科学部

研究者らは、このワクチンがヒト抗SA抗体を注射されたマウスや以前にSAに曝露されたマウスに対しては効果がないことを発見した。しかし、SA やヒト抗体に一度も曝露されたことがないマウスでは、ワクチンは効果を発揮しました。これまでのSAワクチンマウス研究とは異なり、研究者らの結果は臨床試験の失敗と一致しており、研究者の実験モデルが前臨床マウス研究におけるSAワクチンの成功を予測するのに役立つ可能性があることを示唆している。

ワクチン開発の課題と今後の方向性

さらに、彼らは特定の抗体が観察された効果の原因であることを発見しました。現在のほとんどの SA ワクチンのベースとなっている SA 細菌の細胞壁を攻撃する抗体は、マウスを SA 感染から保護しませんでした。対照的に、SAによって産生される毒素に対する抗体は、それらを中和することに成功した。

「病原体には免疫系が反応するさまざまな抗原が存在する可能性がありますが、どの抗原が優勢であるかには階層があります」と共著者の共著者であり、Liu 研究室のプロジェクトサイエンティストである Chih Ming Tsai 博士は述べた。 「ほとんどのワクチンは、最も強い免疫反応を引き出すためにドミナント抗原に基づいています。しかし、SAの場合はルールが異なり、最初は弱い免疫反応を引き起こす、いわゆるサブドミナント抗原を標的とする方がより有益であることが、我々の結果で示されています。」

研究者らは、ネオアンチゲンを標的とする将来の SA ワクチンの可能性を探求することに加えて、「そもそも、なぜこの細菌に対する人間の自然免疫反応がこれほど無効なのか」というより深い疑問を探求することにも興味を持っている。

「どういうわけか、SAは私たちの免疫システムをだますことができ、それがどのように私たちの免疫システムをだますかを理解することは、既存のSAワクチンの改良や新しいワクチンの開発に役立つでしょう」とLiu氏は述べた。 「より広範に、これらの発見は、失敗したワクチンを再評価する全く新しい方法を示唆しており、この1つの細菌をはるかに超えて広がる可能性のある含意を持っています。」

コンパイルされたソース: ScitechDaily