要約:
もともと肺線維症の治療に使用されていた薬を 4 週間服用した後、患者は 3 歳若返った。この薬は当初から AI と結びついており、まず AI が肺線維症のどの標的を標的とするかを決定し、次に生成 AI が対応する薬物分子を設計します。
この話は私たちにとってそれほど遠くない話です。これを製造したインシリコ社は香港に本社を置き、新薬の発見と研究開発を担当する重要なチームは長年にわたって張江市、浦東市、上海市に拠点を置いている。数年前、AI は膨大な疾患データから TNIK と呼ばれるターゲットを選択しました。現在、この判断が実際の薬として実用化され、臨床試験の後半に入っている。
今年 7 月、インシリコは、レントセルチブが正式に第 III 相臨床試験に入り、47 施設で約 320 人の肺線維症患者を募集する予定であると発表しました。
この肺治療薬が市場の終焉に向けて進歩を続けていたとき、研究者たちは、前のフェーズ IIa で残った血液サンプルから予期せぬシグナルを発見しました。
42 人の患者、6 つの異なる「老化時計」セットが同じ方向を向いています:
彼らの血は若く見えます。
このように、AIが発見した肺の薬は、突如として「アンチエイジング」と関係することになったのです。
01
数年前に AI によって選択されたターゲットはフェーズ III に到達しました
薬剤が正式に研究される前に、まず介入に値する生物学的標的を見つける必要があります。それは、タンパク質、受容体、または疾患プロセスに密接に関連するシグナル伝達経路である可能性があります。
このオブジェクトは薬物の「ターゲット」です。
問題は、人体には何千ものタンパク質があり、病気には多数の遺伝子、細胞、シグナル伝達経路が関与していることです。以前は、新しいターゲットを見つけるには、長期にわたる基礎研究に依存し、証拠を層ごとに蓄積し、どの方向に賭ける価値があるかをゆっくりと決定していました。
ことわざにあるように、まず的を描いてから矢を放ちましょう。対象者の判断に問題があれば、その後の医薬品の研究開発は間違いなく狂います。
AI はターゲットを見つける上で大きな役割を果たしたと言えます。
ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、疾患データベース、論文、生物学的ネットワークを同時に読み取り、人間が 1 つずつ処理できる情報をはるかに超えた情報から、どのタンパク質と疾患にさらなる検証に値する関連性があるかを見つけることができます。
近年、標的発見への AI の参加は、AI 医薬品の重要な方向性の 1 つとなっています。医薬品研究開発分野のトップレビュージャーナルである Nature Reviews Drug Discovery は、今年、ターゲット識別における AI の関与について議論するレビューを掲載し、この関連において AI がますます重要な役割を果たしていると考えています。ただし、目標が本当に設定されるかどうかは、最終的には実験、さらには臨床検証に依存することも強調しました。
この分野では、BenevolentAI とアストラゼネカは長年にわたってナレッジ グラフと機械学習を使用して、慢性腎臓病、肺線維症などの複雑な疾患データから新しいターゲットをスクリーニングしてきました。リカーション社はまた、REC-4881 などの新しい疾患メカニズムを発見するために、大規模な表現型データと機械学習を使用してきました。その背後にある重要な発見は、そのプラットフォームが「MEK1/2を阻害すると家族性腺腫性ポリポーシスを治療できる可能性がある」ことを特定し、現在フェーズIIに進んでいることです。
AI が人々のターゲットの発見を支援することは新しいことではありません。本当に難しいのは研究を進めることだ。
アルゴリズムによって選択されたターゲットは、まず実験的に検証する必要があります。検証が確立された後は、誰かがそれを中心に真に使用可能な分子を設計し、毒物学、動物実験、フェーズ I、フェーズ II を経て、それが単に「理論的に合理的」ではないことを証明する必要があります。
AI によって発見されたターゲットの多くは、途中で行き詰まります。
フェーズ I では主に安全性が検討され、フェーズ II では有効性のシグナルと投与量から始まります。第 III 相では、多くの場合、数百人、さらには数千人の患者が集められ、実際の臨床状態に近い条件下でプラセボまたは標準治療と比較されます。このレベルでは、何十人もの人にとって「自然」と思われた以前の回答を再検証する必要があることがよくあります。一見明白な治療効果は、より大きなサンプルによって薄められる可能性があり、小さなサンプルでは明らかにされなかった副作用が初めて表面化する可能性があります。
このため、フェーズ III は通常、医薬品が市場に出る前に最も重要で、最も費用がかかり、最も費用がかかる段階の 1 つです。
今回のインシリコで最も注目すべき点は、レントセルチブを第III相臨床試験に押し上げたことだ。同社によれば、これは「AIによる新たな標的の発見＋生成AIによる新たな分子の設計」が重要な臨床段階に入る初めての事例だという。
このルートは、早ければ 2019 年頃に追求される可能性があります。当時、インシリコンは、生成 AI が「分子を設計できる」かどうかを証明するために、DDR1 (ディスコイド ドメイン受容体 1) などの既知のターゲットをまだ使用していました。その年、彼らは AI を使用して 21 日間で DDR1 の候補分子を生成し、in vivo および in vitro での検証を完了しましたが、それはむしろ能力のデモンストレーションのようなものでした。質問は人間によって与えられ、AI はそれを解決するだけの責任を負います。
Insilicon は、既知の標的の周囲の分子を見つけるだけでは満足せず、AI 標的発見プラットフォーム PandaOmics を使用して疾患データから直接新しい治療の方向性を見つけます。特発性肺線維症は 1 つの実験場となり、AI は最終的に TNIK (TRAF2 および NCK 相互作用キナーゼ、細胞シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ) を前面に押し出しました。
その後、2020 年末に、TNIK を中心に設計された候補分子が前臨床薬候補として正式に特定されました。これは、それらが多数の候補分子から選別され、全身的な動物実験とその後の臨床開発に入る準備ができていることを意味します。
標的の発見の開始からこの薬剤候補の作成まで 18 か月もかかりませんでした。次に、この答えが信頼できるかどうかを人間の体が答えます。
2022 年 2 月、この薬剤は後にレントセルチブと名付けられ、第 I 相臨床試験に入りました。 2023年7月に中国でフェーズIIaが正式に開始され、71人の特発性肺線維症患者が12週間の治療を受けた。
今年 7 月、この薬は第 III 相大規模臨床検証を正式に開始しました。
ただし、AI が関与する医薬品が第 III 相に達したのはこれが初めてではありません。
1 か月も経たないうちに、モデルナとメルクは、早期に終結に近づいている訴訟を発表しました。
8 月 19 日、両社は、個別化 mRNA がん治療薬インティスメラン自己遺伝子 (V940/mRNA-4157) とキイトルーダの併用が、第 III 相黒色腫試験 INTerpath-001 で良好な結果を達成したと発表しました。この試験には、手術で完全に切除されたものの再発リスクが依然として高いステージIIB～IVの黒色腫患者1,137人が参加した。その結果、無再発生存期間と無遠隔転移生存期間の2つの重要な指標において、併用療法がキイトルーダ単独よりも優れていることが示されました。モデルナ社は、個別化ネオアンチゲン療法が第III相で肯定的な結果を得たのはこれが初めてだと述べた。
ここで AI が果たす役割も非常に特殊です。各がん患者の腫瘍には、多数の異なる変異が含まれている可能性があります。モデルナは患者の腫瘍と血液の配列を解析し、一連のAIアルゴリズムを使用してこれらの変異から免疫系を活性化する可能性が最も高い最大34個の「ネオアンチゲン」を選別し、最終的に各人の異なる変異の組み合わせに応じてmRNA療法をカスタマイズする。
これは、レントセルチブと同じ AI 医薬品ルートではありません。前者が直面する問題は、「患者に非常に多くの突然変異があるため、ワクチンを作るためにどれを選択すべきか」ということですが、後者は「病気の背後に非常に多くのタンパク質と経路があるため、どれが新薬標的として開発に値するか」という問題に似ています。
しかし、2 つのプロジェクトを総合すると、AI の参加によって得られる答えがコンピューターや初期の実験から、薬の運命を真に決定する第 III 相臨床試験へと移行していることがわかります。
02
血液を「若く見せる」肺の薬
レントセルチブが第 III 相試験を受ける準備をしていたとき、研究者は前回の第 IIa 相で残った血液サンプルから予期せぬシグナルを発見しました。
42 人の患者、6 つの異なる「老化時計」セットが、最終的に「若返り」の方向に進む信号を捉えました。
これらの中で最も一貫していたのは、30 mg を 1 日 2 回投与したグループで、6 組の時計のうち 5 組が 4 週目に「若返った」ことを示していました。1 日 1 回 60 mg を投与したグループでは、実際の年齢トレーニングに基づいた 4 組の時計により、約 2.7 ～ 3.5 歳の年齢減少が予測されました。
言い換えれば、前述の「4 週間食べると 3 歳若返る」は完全に比喩ではなく、少なくともプロテオミクス指標から判断すると、「若返り」は確かに可能です。
ここでの若さは主に、血液中の何千ものタンパク質の全体的な状態に依存します。
研究チームは、第 IIa 相臨床試験から残った血液サンプルを再分析しました。最終的に 42 人の患者がプロテオーム解析の対象となり、薬を服用する前と 2 週目、4 週目、12 週目に血液サンプルが採取されました。
研究者らはこれらのタンパク質を一度に数千個測定し、そのデータを独自に開発した 6 つの「プロテオミクス老化時計」に入力しました。
いわゆる老化時計は、年齢予測モデルとして理解できます。年齢を重ねるにつれて、血液中の多くのタンパク質は比較的安定した変化を示します。
これは、「顔を見て年齢を推測する」のと似ています。さまざまな年齢の人が、しわ、肌の状態、顔の構造に定期的な変化を示すことがよくあります。モデルがさまざまな年齢の人々に関する十分なデータを取得すると、これらの特徴に基づいてその人がおおよそ何歳に見えるかを推定できます。
プロテオミクス老化時計も同様のことを行いますが、顔を見る代わりに血液中の何百、何千ものタンパク質の組み合わせを調べる点が異なります。
では、研究者たちが本当に疑問に思っているのは、レントセルチブを服用した後、これらの患者の血液はタンパク質レベルでより若者に似たものになるのか、それとも老人に似たものになるのかということです。
少なくとも第 4 週における答えは、一貫して前者を示しています。
この時点で、この問題は実際には研究者が事後的に考えたものではないことを述べなければなりません。
一方で、特発性肺線維症自体は加齢に非常に関連した疾患であり、TNIK が最初に Insilico の対象となった理由は、それが線維症に関連しているというだけではありません。初期の分析では、TNIK は複数の古典的な老化メカニズムにも関連付けられていました。
一方、インシリコンは老化と長寿に関する研究を長年行ってきたため、研究チームは第 IIa 相臨床試験中に、もともと肺の治療に使用されていた薬剤が「アンチエイジング」の問題に遭遇するかどうかを確認するために、事前に継続的な血液サンプルを残しました。
興味深いことに、今回見つかった「若さ」のシグナルと肺機能の改善は完全に重なっているわけではありません。
前のフェーズ IIa では、肺機能の最も明らかな改善は 60 mg を 1 日 1 回投与したグループでした。しかし、老化時計の変化が最も安定していたのは、30 mgを1日2回投与したグループでした。次に研究者らは、FVC (努力肺活量) の変化と予測生物学的年齢の変化を比較し、両者の間に強い相関関係がないことを発見しました。
これは血液が若く見えることを意味しますが、少なくとも「肺の病気が良くなったから」と単純に説明することはできません。
研究チームはまた、これらの患者のタンパク質の変化を、英国バイオバンクの 50,000 人以上の高齢者の自然な老化の軌跡と比較しました。 30mgを1日2回摂取したグループでは、タンパク質の変化の一部は確かに正常な老化とは逆でした。
もともと肺線維症の治療に使用されていた薬剤には、まったく異なる仮説がありました。
肺以外にも変化が起こるのでしょうか?
03
「3 歳年下」、現実とは程遠い
アンチエイジングはどこまで？
前述したように、Insilicon は老化と長寿に関する研究を長年にわたって行ってきました。
これは、創設者の Alex Zhavoronkov と切り離すことができません。彼自身も、この分野ではかなり典型的な「長寿主義者」です。ザボロンコフ氏は約24歳のときにIT業界を去り、老化研究に頭を向けた。その理由は非常に単純です。もし人類が本当にいつか宇宙のさらに奥へ行きたいと思うなら、まず私たち自身がより長く生きなければなりません。
彼は 20 年以上この道を歩いています。
最近の声明の中で、彼は人間がすでに宇宙に進出し、機械と通信し、仮想世界を創造することができるが、あと数年生きるのは依然として非常に難しいと繰り返し強調している。
この「3 歳年下」という結果に直面して、ザボロンコフはかなり自制しているように見えました。
ウォール ストリート ジャーナルとのインタビューで、ザボロンコフ氏は「AI によって人間の寿命は間もなく 2 倍になるだろう」という発言に真っ向から冷や水を浴びせました。彼は、人間に対する厳密な臨床試験を経て、本当に人間の寿命を延ばすことが証明された薬はまだないと信じています。
しかし、同氏はまた、目標が「寿命の倍増」から「生物学的年齢の一部の逆転」に引き下げられた場合、今後10年間でそれが完全に不可能ではないと信じているとも述べた。
そして、この論文が本当に答える必要がある質問は次のとおりです。
6 組の古い時計が一緒に戻ることは何を意味するのでしょうか?
まず、サンプルが小さいです。このプロテオミクス分析では、肺線維症患者は 42 名のみに終わりました。 4つのグループに分かれた後、各グループには9〜11人程度しかいませんでした。 6 組の時計は同じ方向を持っていますが、それでも同じバッチの患者と同じプロテオミクス データ セットを分析します。
同様の答えが得られる 6 つのモデルは、最も見た目の良い結果を単に選択するよりも確かに説得力がありますが、6 つの独立した実験で結果が再現されたという意味ではありません。
より重要な問題は、肺線維症自体が、炎症、代謝、組織修復に関連する多数のタンパク質を変化させることです。
研究者が見る「若さ」とは、その薬が本当に老化の核心に迫っているのか、それとも病気が改善した後、血液が自然に健康な若い人の状態に近づくだけなのでしょうか?この質問は、論文の査読の際に最もよく聞かれる質問の 1 つでもあります。
著者らは、「若い」信号と肺機能の改善が完全には同期していないといういくつかの証拠を提示しましたが、これは別のより一般的な説明を除外するのに十分ではありません。結局のところ、FVC は肺機能の一部しか反映できません。肺線維症は、炎症、代謝、組織修復などの多くのシステムにも影響を及ぼし、これらの変化は血液タンパク質にも反映されます。
論文は最終的に、既存のデータでは「老化防止効果」と「疾患の改善によって引き起こされる関連変化」を完全に分離することはできないと認めました。
あまり美しくありませんが、非常に重要な詳細もあります。最も明白な「若い」シグナルは 4 週間目に集中していますが、薬を服用し続けても完全には減少しません。
12 週目までに、老化時計の影響の一部が減少します。査読中、審査員らはまた、具体的に次のような質問をした：もしその薬が本当に老化プロセスを変え続けているのなら、なぜ中間時点で最も美しい結果が現れるのか？
したがって、この研究は現在、探索的なアンチエイジングシグナルと呼ばれる方が適切であり、「アンチエイジングが効果的であることが証明された」とは程遠いものです。
ニューヨーク・タイムズ紙のインタビューを受けたハーバード大学の老化の専門家、ヴァディム・グラディシェフ氏も同様の尺度を使用しました。同氏は、これは「生物学的年齢の低下を予測している」という非常に明確なシグナルであると信じているが、サンプルが少なく、老化時計自体にはまだ限界があり、この薬は健康な人でのこの効果がまだ検証されていないことも強調している。
AI は確かにまだ不老不死の万能薬を発見していません。
しかし、これにはまだ想像の余地がたくさん残されています。 rentoserib について最も興味深い点は、数値を一時的に 3 年前に戻すことではなく、もともと離れていたいくつかの事柄をつなぎ合わせていることです。
AI はまず複雑な生物学的データからターゲットを提案し、次に生成 AI がこのターゲットの周囲の分子を設計します。この薬が人体に入ると、研究者たちは順番に「特定の病気の治療に加えて、根本的な老化プロセスも変化させるのだろうか？」と問い始めます。
これまで人間でスクリーニングして検証することが非常に困難であったいくつかの生物学的推測が、AI によってより迅速に実際の薬物実験に転換されつつあると考えられます。
これらの実験で人間の時計を最終的に戻すことができる薬が本当に存在するかどうかについては、少なくとも現在では、この疑問はそれほど突飛なものではなくなりました。
レントセルチブの場合、次のステップは実際には非常に簡単です。まず、数年前のフェーズ III で AI によって選択された標的が本当により多くの肺線維症患者を改善できるかどうかを調べます。
最初にこれを終わらせてから、「3 歳年下」の背後に隠されているものがより重要であることについて話しましょう。
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