要約:
科学者たちは、男性では加齢に伴って Y 染色体が徐々に失われることが、老化の過程における一般的な遺伝現象であるだけでなく、がんの形成と進行にもより直接的に関係している可能性があることを発見しました。アリゾナ大学の研究者らによる新しい研究では、組織内のY染色体の喪失の程度が癌組織からの距離に応じて大きく変化することが判明した。腫瘍領域に近づくほど、Y 染色体の喪失はより深刻になります。この現象は、がんの早期発見のための新しいバイオマーカーを提供する可能性があります。
Y 染色体自体はヒトゲノムの中で比較的小さな染色体であり、わずか数十個の遺伝子を持っています。 Y染色体上の多くの遺伝子は、男性の性決定や精子生成などのプロセスに関与しているだけでなく、他の染色体上の多くの遺伝子とは異なり、人体の日常の生理学的活動に直接関与していません。したがって、科学界はこれまで、成人男性の一部の細胞における Y 染色体の段階的な喪失は、老化の過程で影響が限定的な遺伝的変化にすぎないのではないかと考えていました。
しかし、近年、状況はそれほど単純ではない可能性があることが、ますます多くの研究で判明しています。 70 歳の男性の約 40% が身体組織の一部を失っています。 90 歳になると、この割合は 60% 近くになります。体内のすべての細胞が同時に Y 染色体を失うわけではなく、一部の細胞がこの変化を受けるため、人体は「モザイク」状態を形成します。つまり、同じ人の異なる細胞が正常な XY 染色体を持つ場合もあれば、X 染色体のみが残る場合もあります。
この現象は「モザイク Y 染色体喪失」、英語では mLOY と呼ばれます。過去の研究では、mLOYが慢性腎臓病、組織線維症、重篤な新型コロナウイルス感染症のリスク増加など、さまざまな健康上の問題と統計的に関連していることがわかっています。近年、科学者らは腎細胞がんや食道がん組織でY染色体欠損が頻繁に観察されているため、これががん形成後の付随現象にすぎないのか、それともがんの発症に関与している可能性があるのかをさらに研究し始めた。
今回、研究チームは 400 人以上の男性ドナーからの約 1,000 個の組織サンプルを分析しました。サンプルは 11 の主要な臓器をカバーしており、正常組織、前癌組織、悪性腫瘍組織も含まれていました。こうして研究者らは、Y染色体の喪失の程度と、さまざまな組織状態における遺伝子発現の変化のマップを確立した。
結果は、Y 染色体の欠損が癌組織における単純な「はい」または「いいえ」の状態ではなく、むしろ連続的な勾配に似ていることを示しています。正常組織における Y 染色体の損失の程度は比較的低く、前がん領域に入るとさらに増加し、悪性腫瘍やその近くの組織ではより顕著になります。
研究者らは、この現象を徐々に急勾配になる丘として説明しています。つまり、組織ががんに近づくほど、Y 染色体の喪失はより深刻になります。この発見は、Y染色体の喪失がすでに形成された腫瘍細胞内で起こるだけでなく、腫瘍を取り囲むより広範な組織環境に影響を与える可能性があることを示唆しているため、mLOYとがんの関係についてのこれまでの理解の一部を変えるものである。
研究者らは、組織内の遺伝子の転写活性もさらに測定しました。この結果は、組織に保持されている Y 染色体が多いほど、一般的に Y 染色体関連遺伝子の発現が高いことを示しています。これは、Y 染色体の数の変化が純粋な遺伝マーカーではなく、細胞の遺伝子活性を直接変化させる可能性があることを示しています。
研究チームは、この変化がいわゆる「場効果」を形成する可能性があると考えています。言い換えれば、一部の組織細胞が Y 染色体を徐々に失うと、関連遺伝子の発現と細胞の状態が変化します。この影響は周囲の組織環境に広がり、より多くの細胞ががんになりやすくなる可能性があります。
以前の研究では、Y 染色体の欠損の程度と他の病気の重症度の間に同様の勾配があることが判明しています。たとえば、心不全患者の中で、Y染色体の欠損がより顕著である患者は心血管系の問題を発症する可能性が高くなります。これらの研究を総合すると、mLOY は加齢に関連した完全に無害な遺伝現象ではない可能性があることが示唆されています。
以前の研究結果に基づいて、研究者らは、進行中の Y 染色体の喪失が局所的な炎症を引き起こし、組織の生物学的状態をさらに変化させ、細胞が癌形成を促す環境に入りやすくする可能性があると推測しました。しかし、このメカニズムはまだ研究上の仮説であり、Y染色体の喪失自体ががんの直接的な原因であることは証明されていません。
この研究の本当に重要な発見は、Y 染色体の欠損と腫瘍の間に明確な空間的関連があるということです。組織が腫瘍に近づくにつれて、Y 染色体の喪失の程度は徐々に増加します。研究者らは、この「勾配」が将来、医師が組織内に潜在的な腫瘍があるかどうかを判断するための補助的な手がかりになる可能性があると考えている。
アリゾナ大学の泌尿器科腫瘍学者であり、この研究論文の主著者であるダン・セオドレスク氏は、今後の研究でこのパターンが確認されれば、将来的には医師が組織内のY染色体の欠損の程度を検出することで、定期的な生検では直接検出できない小さな腫瘍を検出できるようになる可能性があると述べた。
これは、がんの診断において特に価値がある可能性があります。従来の生検は、病理学的分析のために患者から小さな組織片を採取することに依存しています。腫瘍が非常に小さい場合、またはサンプリング場所が腫瘍をカバーできない場合、診断が見逃される可能性があります。 Y染色体の喪失が腫瘍周囲の組織で起こっている変化を反映しているのであれば、理論的には、その領域がさらなる検査に値するかどうかを医師が判断するのに役立つ追加の「警告サイン」として機能する可能性がある。
しかし、研究者らは現在、Y 染色体の欠損ががんの診断方法として直接使用できるとは考えておらず、mLOY を発症するすべての男性ががんを発症するということも証明していません。 Y染色体の喪失自体は加齢に伴って非常に一般的であり、がんの発生は遺伝的要因、環境要因、ライフスタイル要因の組み合わせによって影響を受けます。したがって、現在のより正確な理解は、mLOY は明確な癌予測因子ではなく、癌リスクに関連する生物学的マーカーである可能性があるということです。
研究結果は、雑誌「JCI Insight」に掲載されました。研究チームは次のステップで、さらに多くのサンプルとさまざまな種類のがんを使って検証を行い、Y染色体の喪失ががん発生の原因の1つであるのか、それとも発がん過程の結果であるのかをさらに確認する必要がある。この空間勾配が安定した診断価値を持つことが判明すれば、これまで老化に伴うものと考えられていた染色体変化が、将来的には早期がんの探索において重要な手がかりとなる可能性がある。
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