要約:
なぜ男性は女性よりも自閉症スペクトラム障害と診断される割合がかなり高いのでしょうか?この現象は、神経科学と遺伝学の分野で長い間研究の謎でした。現在の統計によると、男の子は女の子に比べて自閉症と診断される可能性が約3～4倍高いが、自閉症に関連する遺伝子は男性に特有のものではない。ボストン小児病院の新しい研究では、X染色体上の特別な遺伝子が女性の脳に追加の保護を提供する可能性があり、それによってこの性差を部分的に説明できることが判明した。
研究者らは、それぞれ限定された影響しか持たない何百もの異なる遺伝的変異がなぜ連携して自閉症スペクトラムに同様の特性を引き起こすのかを理解したいと考えています。この目的を達成するために、研究チームは実験室で培養した神経前駆細胞を使用して、いくつかの自閉症関連遺伝子の活性を一つずつ低下させ、その結果生じる連鎖変化を観察した。
実験により、さまざまな自閉症関連遺伝子に干渉すると、他の関連遺伝子の活性に繰り返し影響を与える可能性があることが判明しました。少なくとも10回の実験で、他の27の自閉症関連遺伝子の活性が低下した。次に研究者らは、実験室で培養した脳オルガノイドを使用してこれを検証し、これらの遺伝子間に相互接続された制御ネットワークの存在がさらに裏付けられた。
これらの遺伝子の制御関係を分析することにより、研究チームは、X 染色体上に位置する遺伝子 ZFX に注目しました。この遺伝子は、自閉症に関連する遺伝子を含む他の遺伝子の活性化を助けるジンクフィンガー転写因子タンパク質をコードしている。
人間の女性は通常 2 本の X 染色体を持っていますが、ほとんどの細胞では、関連タンパク質の過剰生産を避けるために、X 染色体の 1 つ上の多くの遺伝子がオフになっています。特別な例外は ZFX で、通常は両方の X 染色体でアクティブになります。これは、女性の細胞ではZFXの発現レベルが高く、他の自閉症関連遺伝子が破壊された場合でも、遺伝子制御ネットワーク全体の正常な活性を維持するのに役立っている可能性があることを意味する。
男性は ZFX に対応する Y 染色体遺伝子 ZFY を持っていますが、ZFY が他の遺伝子を活性化する能力は比較的弱いことが研究で判明しました。この違いは、女性の脳には、特定の自閉症関連の遺伝的変化に直面した場合に、男性にはない追加の緩衝機構があることを意味している可能性があります。
研究者らはまた、以前に提供された人間の脳組織の遺伝子発現データを再分析し、自閉症と診断された男性では興奮性ニューロンの ZFX 活性が低下していることを発見しました。この結果は、自閉症における性差における ZFX の関与の可能性についてさらなる手がかりを提供します。
この研究は、遺伝学の分野で長年議論されてきた「女性の保護効果」仮説と一致しています。 2014年に遡ると、ある遺伝学の研究で、女性は自閉症と診断される率は低いものの、すでに診断されている女性は自閉症に関連する遺伝的危険因子をより多く抱えている傾向があることが判明した。これは、女性が診断を受けるのに十分な特徴を示す前に、より高度な遺伝的影響に耐える必要がある可能性があることを示唆しています。
しかし、研究者らは、現在の研究結果は、ZFX が女性を自閉症のリスクから守る唯一の理由であることを証明するには十分ではないと強調しました。この実験では主に男性由来の幹細胞株が使用されており、男性細胞と女性細胞の違いはまだ十分に比較されていません。追加の ZFX 発現が保護効果を生み出すことができるかどうかを直接テストするには、異なる性別ソースからの細胞を使用した今後の実験が必要です。
さらに、男性と女性の自閉症診断率の違いは、社会文化的要因や診断基準にも影響される可能性があります。明らかな自閉症の特徴を持っていても、その表現の仕方が原因で認識されない少女もいます。 2012年の集団ベースの研究では、自閉症特性スコアが高く、同時に重大な知的または行動的困難を伴わない女児は、臨床診断基準を満たす可能性が低いことが判明した。
女性の中には、意識的または無意識的に社会的行動を模倣したり、自分の特徴を隠したりすることで、周囲の環境に適応する人もいます。この現象は特徴的なカモフラージュと呼ばれることがあり、識別と診断の難易度も高くなります。したがって、より多くの男性が診断されているという事実は、必ずしも両性の真の疾患状態の間に同程度の差があることを意味するわけではありません。
研究者らは、他の生物学的説明も排除しませんでした。例えば、後に自閉症と診断された男児の羊水の研究では、比較的高レベルのステロイドホルモン活性が発見されており、胎児の発育中のホルモン環境が関与している可能性があることが示唆されている。他の研究では、自閉症のリスクにも影響を与える可能性のあるホルモン模倣効果を持つ環境汚染物質を調べています。
この研究は、Autism Speaks からのポスドク研究助成金によっても支援されました。同団体は過去に、自閉症を主に治療が必要な状態として説明しているとして、神経多様性の擁護者らから批判されてきた。近年、各団体は自閉症の治癒を目的とした研究はもう支持しないと発表しているが、自閉症を病気と見なすべきか、それとも人間の神経多様性の現れと見なすべきかについて、学界と社会では依然として見解が異なっている。
科学的な観点から見ると、この研究の重要性は、単一の遺伝子が制御ネットワークを通じて他の多数の遺伝子の活性に影響を及ぼし、性別ごとに脳の発達において異なる役割を果たしている可能性があることを明らかにしたことです。ただし、ZFX が自閉症における性差をどの程度説明できるかは、今後さらに研究される必要があります。
関連する研究結果は、Nature 誌に掲載されています。
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