要約:
悪性腫瘍との闘いにおいて、肺がんは依然として最も致死率が高いがんの種類の 1 つです。最近、コロンビア大学バゲロス医学部の研究チームが画期的な研究をNature Immunology誌に発表しました。科学者らは、悪性腫瘍の「保護傘」として機能し、がん細胞が宿主の免疫系による認識と除去をうまく回避できるよう支援できる、肺腫瘍の周囲にあるこれまで知られていなかった特殊な線維芽細胞のグループを発見した。
この発見は、肺がんが免疫監視を回避する重要なメカニズムを明らかにするだけでなく、標的抗がん療法の将来の開発に向けた新たな方向性も示しています。
線維芽細胞自体は、固形腫瘍の周囲に広く存在する一般的な細胞の一種です。長い間、それらは腫瘍を取り囲む物理的な障壁を構成しているだけであると考えられていました。しかし、過去5～10年の間に、一部の腫瘍関連線維芽細胞が実際にがん細胞の生存と悪化を直接促進する「共犯者」の役割を果たしており、その活性レベルが患者の予後に密接に関係していることが、ますます多くの研究で確認されている。このタイプのがん関連線維芽細胞に関するこれまでの学術研究は主に膵臓がんに焦点を当てていましたが、肺がん微小環境における線維芽細胞の特異的な作動メカニズムについてはほとんど知られていませんでした。
この研究の筆頭著者でコロンビア大学の大学院生であるオリビア リンガムは、単細胞トランスクリプトーム シーケンス技術を使用して、肺がんのマウス モデルにおいてさまざまな種類の線維芽細胞の詳細な分析を実施しました。この高度な単一細胞分解能シーケンス法は、個々の細胞の遺伝子発現特性を捕捉することができ、それによって通常の組織に隠れている未知の部分集団をマイニングすることができます。この分析により、肺がん組織にはCHL1遺伝子を発現する特殊な線維芽細胞集団が存在するが、これらの細胞は健康な肺組織にはまったく存在しないことが明らかになった。
研究者らは、さらなる追跡と病理学的切片観察を通じて、このグループの CHL1 発現線維芽細胞が腫瘍の脱出を助ける具体的なメカニズムを解明しました。通常の生理学的条件下では、人間の肺は毎瞬間大量の外部環境抗原を吸入します。体は、呼吸するたびに強力で破壊的な炎症が引き起こされるのを防ぐために、制御性 T 細胞に依存して過剰な免疫反応を抑制する必要があります。しかし、肺がん病変では、これらの異常な線維芽細胞がCXCL9と呼ばれるシグナル伝達タンパク質を分泌し、これが大量の免疫抑制性制御性T細胞を腫瘍の端に動員し、高密度の免疫遮蔽帯を人為的に構築します。これにより、もともと肺の生理学的バランスを維持するために使用されていた防御機構が腫瘍によって利用されるようになり、致死的な免疫細胞ががん細胞を攻撃するのを防ぎます。
動物モデル実験で、コロンビア大学の研究チームとカナダのトロント大学の共同研究者は、この分子シグナル伝達システムをブロックしようと試みました。研究者らが関連するシグナル伝達経路を遺伝的に不活化したところ、肺がんの周囲に蓄積した制御性T細胞の数が大幅に減少し、マウスの免疫系が肺腫瘍を攻撃する能力を取り戻すことができた。この実験は、免疫抑制性 T 細胞の補充が、肺がんが体の免疫クリアランスを回避するために使用する核となる生存戦略の 1 つであることを直接確認します。
さらに重要なことは、研究者らはヒト肺がんサンプルでもこのメカニズムが存在することを検証したことです。研究チームは、コロンビア大学バイオバンクの腫瘍組織切片と対応する患者の臨床追跡データを比較することで、腫瘍内にCHL1線維芽細胞の数が多い肺がん患者はがんに対する自己免疫反応が著しく弱く、無増悪生存期間が有意に低いことを発見した。
この発見の臨床翻訳の価値について、研究の責任著者でコロンビア大学の微生物学および免疫学の准教授であるニコラス・アルパイア氏は、このメカニズムが肺がん治療に 2 つの潜在的な介入経路を提供すると指摘しました。1 つのアイデアは、線維芽細胞によって動員された制御性 T 細胞を直接標的にし、それによって免疫ブレーキを解除することです。別の、より正確なアイデアは、CHL1 を直接標的にすることです。線維芽細胞自体またはそのシグナル伝達経路に介入します。これらの細胞は健康な肺組織には存在しないため、これらの細胞を標的にすることで、正常組織への損傷を最小限に抑えることが期待されます。研究チームは、今後の研究は、このタイプの異常線維芽細胞の起源と分化のきっかけを解明することに焦点を当て、その形成プロセスをより早い段階でブロックし、肺がんを克服するためのより有望な免疫療法の選択肢を探索することに努めると述べた。
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