要約:
科学者たちは初めて、飼い猫におけるマルファン症候群の明確な分子的証拠を入手しました。コーネル大学獣医学部とベーカー動物衛生研究所の研究者らは、ゲイリーとシャギーという2匹の猫の兄弟が同時にマルファン症候群の典型的な特徴を発症したことを発見し、遺伝子配列決定によってその原因がFBN1遺伝子異常に関連していることを確認した。 9月19日にScientific Reportsに掲載されたこの研究は、飼い猫におけるマルファン症候群の臨床的および分子的特性を完全に解明した初めてのものであると考えられている。
この 2 匹の猫は、幼い頃から普通の猫とは異なる体の特徴を示していました。彼らは手足がかなり長かったです。彼らが成長するにつれて、獣医師はさらに、両目の水晶体が脱臼し、大動脈基部が拡張していることを発見しました。これらの所見の組み合わせは、人間におけるマルファン症候群の典型的な特徴と非常に一致していたので、研究者らは、猫ではこれまで明確に記録されたことのなかった遺伝性疾患を患っているのではないかと疑い始めた。
マルファン症候群は、体全体の結合組織に影響を及ぼす遺伝性疾患です。結合組織は血管、骨、靱帯、皮膚、目などに広く存在するため、この病気は 1 つの臓器だけに影響を与えるわけではありません。人間の患者では、マルファン症候群は通常、手足や指の異常な細さ、目の水晶体の脱臼、大動脈の拡張として現れます。大動脈病変は、重篤な場合には大動脈瘤を引き起こしたり、生命を脅かす可能性があるため、特に注意が必要です。
研究者らはその後、ゲイリーとシャギーの遺伝子分析を実施し、彼らが実際に人間と同様のマルファン症候群に苦しんでいるかどうかを判断したいと考えました。全ゲノム配列決定により、最終的に、両方の猫がFBN1遺伝子の異常コピーをそれぞれの親から1つずつ、計2つ保有していることが明らかになった。
FBN1 遺伝子は、人間や動物の結合組織の重要な構成要素であるフィブリリン 1 と呼ばれるタンパク質の生成に関与しています。フィブリリン-1 は、弾性繊維構造の形成と維持に関与しています。したがって、FBN1 の異常は、骨、目、血管などの複数のシステムに同時に影響を与える可能性があります。
この発見にはもう一つ非常に特別な点があります。ヒトの場合、マルファン症候群は通常、病気を引き起こすために病原性変異を持つ FBN1 遺伝子のコピーが 1 つだけ必要です。これは、マルファン症候群が常染色体優性疾患であることを意味します。しかし、ゲイリーとシャギーは同時に 2 つの異常な FBN1 コピーを保持していました。
一般的な遺伝的メカニズムによれば、両方の FBN1 コピーに重度の機能的欠陥がある場合、理論的にはより重篤な疾患を引き起こし、さらには成人まで生存することが困難になる可能性があります。そこで研究者らは、これら 2 つの異常遺伝子がフィブリリン 1 の生成にどのような影響を与えるかをさらに研究しました。
この FBN1 変異は遺伝子を完全に停止させたわけではなく、遺伝子の RNA のスプライシング プロセスに影響を与えたことが判明しました。具体的には、異常な変異は FBN1 遺伝子のエクソン 22 付近のスプライシング領域に位置しており、一部の RNA 転写物が処理中にエクソン 22 をスキップする原因となります。
研究者らは、オックスフォード ナノポア シーケンス テクノロジーを使用して、罹患猫の相補 DNA を分析したところ、転写産物の約 73% にエクソン 22 スキッピングがあることが判明しました。これにより、フィブリリン 1 の重要な構造領域が損傷され、その正常な機能が低下します。
しかし、残りの転写物は依然として通常の方法でスプライスされることができたので、猫の細胞は正常なフィブリリン-1を作る能力を完全に失ってはいませんでした。研究者らはこの状況を「低機能」または「部分的に保存された」変異体と呼んでいる。これは、2匹の猫が遺伝子レベルで異常なコピーを2つ持っているにもかかわらず、実際の分子レベルでは正常なFBN1機能の一部をまだ保持していることを意味する。
研究者らは、これがゲイリーとシャギーが異常な FBN1 のコピーを 2 つ持っていたにもかかわらず成人期まで生き残ることができた理由をおそらく説明していると考えています。この変異体がフィブリリン-1の産生を完全に阻害すると、病気がより重篤になる可能性があります。
研究者らはまた、1 匹の猫の大動脈組織の病理学的検査を行ったところ、大動脈の弾性線維が損傷し、壊れていることが判明しました。この組織学的変化は、ヒトのマルファン症候群におけるフィブリリン-1機能障害による大動脈中層の変性変化と一致しており、2匹の猫が組織構造レベルからマルファン症候群を患っているという判断をさらに裏付けている。
さらに、研究者らは、1,000 匹以上の猫からなる対照群では同じ FBN1 変異体を発見できず、遺伝子変異体と 2 匹の猫の異常症状との関連性の信頼性がさらに高まりました。
この研究は、コーネル大学獣医学部とベーカー動物衛生研究所が主導し、ベルギーのゲント大学、ペンシルベニア大学、ニューヨークのシュワルツマン動物医療センターとの協力により完了しました。研究チームは獣医師の臨床検査、画像診断と病理組織学的分析、全ゲノム配列決定を組み合わせて、2匹の猫の異常な症状と遺伝的根拠を複数のレベルで確認した。
研究者らは、今回の発見は獣医師が将来発生する可能性のある同様の症例を特定するのにまず役立つ可能性があると述べている。これまでは、猫におけるマルファン症候群の明確な記録例がなかったため、獣医師が異常に長い手足、水晶体脱臼、大動脈拡張などの症状を発見した際に参照できる、猫マルファン症候群の成熟した診断枠組みがありませんでした。
今回の症例が確認されたことで、獣医師は今後同様の症状の組み合わせが見つかった場合に、FBN1 遺伝子の検査を検討することができ、診断の精度が向上します。研究者らはまた、これらの発見が将来のネコの遺伝子検査ツールの開発の基礎となる可能性があると信じている。
これら 2 匹の猫の症例には、一定の比較医学研究価値もあります。マルファン症候群は人間を対象として長い間研究されてきましたが、自然に発生し、人間の病気と非常によく似た特徴を示す動物の症例はまれです。したがって、ゲイリーとシャギーは、FBN1 遺伝子機能と結合組織疾患を研究するための重要な自然動物モデルになる可能性があります。
特に注目すべきことは、異常な FBN1 コピーを 2 つ持つ 2 匹の猫が成体になるまで生き続けることができ、科学者たちにさまざまな程度の FBN1 機能低下を研究する新たな機会を提供していることです。研究者はさらに、目、骨、大動脈などのさまざまなシステムに異常が現れ始める前に、遺伝子機能がどの程度低下するかを観察することができます。
現時点では、この研究は主にこの病気の臨床症状と遺伝的メカニズムを確認するものであり、それに応じて猫や人間のマルファン症候群の新しい治療法が開発できることを意味するものではありません。研究者らは、FBN1異常が猫の体にどのような影響を与えるのか、そしてこの猫の症例と人間のマルファン症候群との間に生物学的類似性がどの程度あるのかをさらに理解するには、今後さらに多くの症例研究と実験研究が必要であると考えている。
ゲイリーとシャギーの異常に長い手足は、当初は単なる見た目の癖だったが、さらなる検査の結果、目、大動脈、全身の結合組織に関わる遺伝性疾患が判明した。この研究は、飼い猫のマルファン症候群を初めて分子レベルで確認しただけでなく、個々のペットの臨床観察と最新の遺伝子配列決定を組み合わせることで、これまで医学や獣医学の分野で記録されたことのない遺伝性疾患を発見できることも実証しました。
コメント