研究者らは、亜鉛が2型糖尿病とそれに関連する脂肪肝疾患を防ぐ遺伝的メカニズムを初めて発見した。これらの発見は代謝についての理解を前進させ、新しい糖尿病治療法の開発への扉を開きます。亜鉛は、免疫機能、細胞の成長と分裂、DNAの合成と代謝を助けます。亜鉛の重要性を考慮して、私たちの体は亜鉛レベルを維持するメカニズムを進化させてきました。このような機構の 1 つは、亜鉛を細胞内に輸送する亜鉛トランスポーター ファミリーに属するタンパク質をコードする溶質輸送ファミリー 39 メンバー 5 (SLC39A5) 遺伝子に関係します。
これまでの研究では、亜鉛と糖尿病患者の血糖値の改善との関連性が発見されていたが、改善が「どのように」行われたのかは完全には明らかではなかったため、研究者らはSLC39A5から開始してその背後にあるメカニズムを探ることにした。
この研究の筆頭著者であるシェク・マン・チム氏は、「亜鉛摂取量を増やすと前糖尿病や2型糖尿病の人の血糖コントロールが改善すること、また主要な亜鉛輸送体に変異がある人は糖尿病を発症するリスクが低下することもわかっている」と述べた。 「しかし、亜鉛が全身血糖値と糖尿病のリスクに影響を与えるメカニズムはまだ不明です。」
研究者らは、6万2000人以上の糖尿病患者と51万8000人以上の健康対照者におけるSLC39A5の機能喪失変異を調べたヨーロッパと米国の4件の研究のメタ分析を実施した。その結果、SLC39A5変異保有者の循環亜鉛濃度の上昇が糖尿病のリスク低下と関連していることが確認された。
この関連性を特定した後、研究者らはマウスのSLC39A5遺伝子をノックアウトし、亜鉛トランスポーターを欠損させた。彼らは、マウスの循環（血中）亜鉛濃度が対照と比較して、雌マウスで約280％、雄マウスで227％上昇していることを発見した。亜鉛レベルは組織、特に肝臓、骨、腎臓、脳でも大幅に上昇していましたが、膵臓では低かったです。亜鉛レベルの上昇は、マウスの肝臓および腎臓の機能に悪影響を及ぼしませんでした。
高脂肪、高フルクトース食を与えてノックアウトマウスに肥満を誘発した後、研究者らは、同じ食餌を与えた対照マウスと比較して、マウスの空腹時血糖値が有意に低いことを発見した。 SLC39A5の喪失は、細胞がグルコースを取り込めるように設計されたインスリンシグナルに組織が反応しない糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性の低下にもつながりました。
糖尿病は非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）と併発することが多いため、研究者らはSLC39A5をノックアウトすることが肝臓にも利益をもたらすかどうかを調査した。彼らは、それが真実であることを発見しました。SLC39A5 遺伝子を持たないマウスは、肝臓への脂肪の蓄積が少なく、血液中の肝臓損傷のマーカーが少なかったのです。研究者らは、SLC39A5を持たない肥満マウスでは、対照と比較して肝臓への脂肪蓄積が少なく、インスリン感受性が高いことを観察した。
非アルコール性脂肪肝疾患は、肝臓の炎症や組織の瘢痕化（線維化）を引き起こす、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と呼ばれる進行した形態に発展することがあります。研究者らは、肥満マウスからSLC39A5を除去すると、肝臓損傷のマーカーと空腹時血糖値が減少し、炎症と線維症が改善されることを発見した。
「私たちの研究は、亜鉛が高血糖を防ぐという初めての遺伝的証拠を提供し、この効果のメカニズムの基礎を明らかにしました」と責任著者のハリキラン・ニスタラ氏は述べた。 「私たちの観察は、SLC39A5のブロックが2型糖尿病や、亜鉛の補給だけでは不十分なその他の症状を治療するための潜在的な手段となる可能性があることを示唆しています。」
研究論文は『Genetics and Genomics』誌に掲載された。