抗うつ薬が効き始めるまでに数週間かかる理由が研究で明らかに

研究者らは、新しい神経画像ツールを使用して、抗うつ薬がどのように作用するのか、そしてなぜ効果が現れるまでに数週間かかるのかを説明するのに役立つ証拠を発見した。過去数十年にわたって、最も一般的に使用されてきた抗うつ薬は、SSRI (選択的セロトニン再取り込み阻害剤) と呼ばれる種類の薬剤でした。このクラスの薬剤は、脳内の神経伝達物質セロトニンのレベルを増加させます。これは、抗うつ薬が精神的健康上の利点を生み出すと考えられているメカニズムです。

しかし、いわゆる「うつ病のセロトニン理論」は、科学者の間で長年議論の種となってきました。 2022年、ネイチャー誌に掲載された大規模なレビューは、SSRIは過剰処方されており、セロトニンレベルの低下がうつ病性精神疾患の根本原因であるという説得力のある証拠はないと結論づけた。

うつ病のセロトニン理論の問題の 1 つは、神経伝達物質のレベルの低下が気分障害の原因である場合、SSRI は症状を比較的早く軽減するはずであることです。この薬はほぼ即時に効果を発揮しますが、患者が効果を感じ始めるまでには通常少なくとも 4 ～ 6 週間かかることが知られています。

では、なぜ SSRI 抗うつ薬は効果を発揮するまでにこれほど時間がかかるのでしょうか?

一般的な仮説は、セロトニンレベルの上昇が神経可塑性の下流効果を誘発し、最終的にはこのメカニズムが数週間にわたる気分と認知能力の改善につながるというものです。もちろん、最近まで生きた人間の神経可塑性を研究することはほぼ不可能だったため、この仮説を証明することは困難でした。

コペンハーゲン大学病院のギッテ・クヌッセン教授はニュー・アトラスへの電子メールで、「多くの科学者は、神経可塑性が抗うつ効果の原動力であると推測しているが、この推測はほとんど（完全に）動物実験に基づいており、この推測が人間に当てはまるかどうかは疑問だろう。新しいツール（SV2A神経画像機能）を使うことで、我々はこのメカニズムが健康な脳でも見つかるかどうか知りたいと思っている。」と述べた。

最近開発されたツールは、陽電子放射断層撮影法 (PET) を使用して、特定の脳領域におけるシナプス小胞糖タンパク質 2A (SV2A) と呼ばれるタンパク質のレベルを測定します。このタンパク質は、シナプス密度の効果的な代用物であることが示されています。したがって、基本的に、SV2A レベルが高いほど、神経可塑性は大きくなります。

Knudsonらは実験のために32人の健康な被験者を集めた。被験者の約半数には一般的なSSRIであるエスシタロプラムを毎日投与し、残りの半数にはプラセボを投与した。 3〜5週間後、各被験者は、認知および感情のプロセスに重要な領域である海馬および新皮質のSV2A密度をスキャンされました。

暫定結果は残念なものだ。研究者らは、SSRI 群とプラセボ群の間で SV2A 密度に統計的に有意な差を特定できませんでした。しかし、詳しく調べてみると、興味深い時間依存の効果がデータに現れました。

5 週間近くに画像化されたエスシタロプラム被験者は、3 週間または 4 週間頃に画像化されたエスシタロプラム被験者と比較して、SV2A 密度が大幅に増加しました。クナットソン氏は、この発見は抗うつ薬がどのように作用するのか、そしてなぜ抗うつ薬が効果を発揮するまでに少なくとも1か月かかるのかについての手がかりを提供すると考えている。

「第一に、これはSSRIがうつ病と強く関連する脳領域のシナプス密度を増加させることを示しています」とクナットソン氏は述べた。「これは、脳内のシナプス密度がこれらの抗うつ薬の作用方法に関係している可能性を部分的に示唆しており、新しい抗うつ薬を開発するための目標となるでしょう。第二に、私たちのデータはシナプスの形成に数週間かかることを示しており、これがこれらの薬の効果が発現するまでに時間がかかる理由を説明しています。」

ケタミンの小規模な研究を除けば、ヒトにおけるSV2Aレベルに対する薬剤の影響が調査されたのはこれが初めてである。おそらく最も興味深いのは、気分障害と神経可塑性の関係を研究している他の研究者に対するこれらの発見の影響です。

Knutsonらによる最近の研究では、同じ新しい画像技術を使用して、幻覚剤を単回投与した後のブタの脳のSV2Aレベルを調べた。この研究では、薬を服用してから24時間後に海馬のシナプス密度が大幅に増加したことがわかりました。これは、SSRI と新しい波のサイケデリックな抗うつ薬の両方が、同様のメカニズムを通じて有益な効果をもたらしている可能性があることを示唆しています。 Knutson氏は、今後の研究の鍵は、SV2Aレベルに対する薬剤の効果を発見するために適切なタイミングでPETイメージングを確実に実施することであると指摘した。

「幻覚剤を服用した後に追跡検査を行う最適な時期を判断することはできるでしょうか?」クヌッセン氏は付け加えた。「これはエスシタロプラムのデータと非常によく似た質問になりますが、適切なタイミングで信号を確実にキャッチすることも重要です。」

この新たな発見は、うつ病のセロトニン仮説をめぐる議論に終止符を打つわけでは決してないが、気分障害における薬物の神経可塑的影響についての将来の研究に興味深い手がかりを提供するものである。 SV2Aイメージングのような新しいツールは、私たちが何十年も使用してきた薬が実際にどのように作用するかについて科学者に新たな洞察を与えています。

この新しい研究は分子精神医学誌に掲載された。