腫瘍内の細菌にヒントを得た新しいタイプの治療法は、がん細胞そのものを正面から攻撃するのではなく、がん細胞が生き残るために依存するエネルギー生成システムを正確に攻撃することにより、がんと闘うためのまったく異なるアプローチを提供します。イリノイ大学シカゴ校の研究チームは、腫瘍微小環境内の細菌の戦略を借用して、がん細胞のミトコンドリア機能を破壊することで腫瘍の増殖を阻害する実験的な抗がん剤を設計しました。
前立腺がんモデルでは、この治療法は従来の放射線療法と併用した場合に特に効果があり、腫瘍の増殖を大幅に抑制しました。研究の中心となるのは、aurBと呼ばれる実験室で合成されたペプチドで、これはがん細胞に侵入すると、エネルギー生成を担う細胞の「発電所」であるミトコンドリアを攻撃する細菌タンパク質に由来する。エネルギー供給が遮断されると、腫瘍細胞が生存して増殖し続けることが困難になります。関連する結果は、ジャーナル「Signal Transduction and Targeted Therapy」に掲載されています。
研究代表者であり、イリノイ大学シカゴ校外科・医用工学部准教授でイリノイ大学がんセンターのメンバーでもある山田徹氏は、ミトコンドリアは細胞の生存に不可欠であり、多くのがん細胞は急速かつ侵襲的な増殖を達成するためにその数と活性を大きく変えるため、ミトコンドリア自体が魅力的な治療標的であると述べた。科学界では、腫瘍微小環境の一部として腫瘍組織内に細菌が存在することは長い間知られていました。近年、研究者らは、これらの微生物に含まれる可能性のある抗がん分子資源を体系的に調査し始めています。
以前、山田氏のチームはキュプレドキシンと呼ばれる細菌性タンパク質の一種に腫瘍の増殖を阻害する能力があることを発見していた。このタイプのタンパク質には銅が含まれており、タンパク質間で電子を伝達できます。チームはこのタンパク質に基づいてペプチド薬を開発し、成人の臨床試験や子供の脳腫瘍などの研究で広範な試験を実施した。しかし、この初期の候補薬は腫瘍抑制遺伝子 p53 の機能に依存しており、この遺伝子 p53 はさまざまながんでさまざまな変異を持っていることが多く、その機能状態は大きく異なるため、一部の患者には効果がある薬剤ですが、他の患者には効果が限定的になります。この制限を取り除くために、研究チームは「p53の機能に依存しない」新しい抗がん因子の探索を開始した。
この目的を達成するために、研究者らはミトコンドリアに直接作用する細菌タンパク質に注目し、最終的にミトコンドリア経路を通じて作用する別のセルロプラスミンを発見した。最新の研究で、研究チームは乳がん患者の腫瘍サンプルを分析し、その中の細菌群集の配列を決定したところ、ある細菌が以前に研究されたタンパク質と機能的に類似したオーラシアニンと呼ばれるセルロプラスミンの一種を保有しているために際立っていることを発見した。このタンパク質に基づいて、科学者たちは新しいペプチド薬 aurB を設計しました。
実験室の細胞実験では、aurB が腫瘍細胞のミトコンドリアに侵入し、重要な酵素である ATP シンターゼに結合することで、細胞の主要なエネルギー通貨である ATP の生成を妨害することができました。研究チームは、活性型p53を欠く細胞株と、ホルモン療法に反応を失った前立腺がんのマウスモデルでaurBをテストした。その結果、aurBを標準的な前立腺がん治療法である放射線療法と組み合わせると、明らかな毒性の兆候なしに腫瘍の増殖が有意に阻害されることが示されました。山田教授は、この併用療法がペプチドの抗腫瘍活性を大幅に強化し、古典的な脛骨転移モデルでも腫瘍体積の大幅な減少が観察されたと指摘した。前臨床データは有望です。
現在、研究チームはイリノイ大学シカゴ技術管理局の支援を受けてaurBの特許を取得し、この治療法をヒトへの臨床試験に進めるための道筋を評価している。山田氏はまた、抗がん剤に変換できる候補分子をさらに探すために細菌資源をさらに深く掘り下げ続けています。彼は、オーラシアニンは潜在的な「麻薬の宝庫」の氷山の一角にすぎないと信じています。 「抗がん剤の供給源となる可能性のある細菌タンパク質は他にもたくさんあります」と彼は言う。 「まだすべてを試していないだけです。」