研究者らは、マクロファージと呼ばれる重要な炎症細胞に微粒子の「バックパック」を取り付けることで、脳外傷によって引き起こされる病変や炎症のサイズを大幅に縮小することに成功した。この新しいアプローチは生物学に反するのではなく、生物学と協力して機能し、衰弱性の状態を治療する効果的な方法になる可能性があります。
2019年、全世界で新たに2,716万人の外傷性脳損傷が発生し、現在4,899万人の外傷性脳損傷患者がいる。神経炎症は外傷性脳損傷直後の細胞や組織の再生を促進するために重要ですが、長期にわたる炎症は二次的な損傷を引き起こす可能性があります。脳内に存在するマクロファージ（炎症促進状態と抗炎症状態を切り替えることができる白血球）やその他の免疫細胞が活性化すると、病変が拡大し、うつ病、感覚運動障害、記憶障害、認知症などの合併症が発生する可能性が高まります。
現在、ハーバード大学ウィス研究所の研究者らは、外傷性脳損傷の治療に役立つマクロファージを採用している。抗炎症分子が詰まった微粒子「バックパック」を備えたこれらのマクロファージは、外傷性脳損傷を負ったブタの局所的な脳炎症、病変の大きさ、および出血を大幅に減少させた。
この研究の責任著者の一人であるサミール・ミトラゴトリ氏は、「毎年何百万人もの人々が外傷性脳損傷に苦しんでいるが、現時点では症状をコントロールする以外の治療法はない。われわれはこれまでにがん腫瘍に対するマクロファージの炎症反応を改善するために使用してきた細胞バックパック技術を応用して、脳内に局所的な抗炎症治療を提供した。これはヒトの関連モデルで組織損傷や死につながる暴走炎症のカスケードを軽減するのに役立つ」と述べた。
脳細胞が外傷性の衝撃によって死ぬと、損傷を修復するために免疫細胞を引き寄せる炎症誘発性サイトカインのカクテルが放出されます。しかし、これらのサイトカインは血液脳関門を破壊し、脳内への血液の漏出を引き起こし、腫れ、酸素供給障害、炎症の増加を引き起こす可能性もあります。これは、さらなる細胞死をもたらす出血と損傷の悪循環です。
マクロファージにバックパックを装備した以前の研究に基づいて、研究者らはこれらのバックパックが外傷性脳損傷に対して効果的である可能性があると信じています。
この研究の共同筆頭著者であるリック・リャオ氏は、「抗炎症療法が外傷性脳損傷の治療に効果的であると広く信じられているが、これまで臨床的に効果が証明された治療法はない。マクロファージに関するわれわれのこれまでの研究では、バックパック技術を利用して損傷部位に到着したマクロファージの行動を効果的に誘導できることが示された。これらの細胞はすでに外傷性脳損傷に対する体の自然免疫反応において積極的な役割を果たしているため、われわれはこれを強化できるという予感を持っていた」と述べた。既存の生物学的特性を利用して初期の損傷を軽減します。」
「細胞バックパック」は、デキサメタゾン (抗炎症ステロイド薬) の 2 つの外層と IL-4 (免疫調節サイトカイン) の中間層で構成されています。デキサメタゾンの外層はポリ乳酸 (PLGA) であり、IL-4 の中間層はポリビニル アルコール (PVA) です。デキサメタゾンと IL-4 を組み合わせると、相乗的な抗炎症効果が得られます。バックパックは平均直径 8.2 ミクロン、厚さ 914 ナノメートルで、マクロファージの表面に接着するように設計されています。
ブタのマクロファージを骨髄から培養し、バックパックをマクロファージの表面に付着させてバックパック-マクロファージ複合体を形成しました。脳組織の最外皮質に損傷を負った外傷性脳損傷モデルブタに静脈内注射を行った。 7日後、損傷部位では他の脳領域よりも高密度のバックパッキングマクロファージが観察されました。
生理食塩水を注射されたブタと比較して、バックパックマクロファージによる治療は大きな病変の総体積を56%減少させ、出血量も大幅に減少しました(73立方ミリメートル対21立方ミリメートル)。出血量は病変の体積と正の相関があり、病変の進行時の出血量が病変に大きな影響を与えていることがわかります。マクロファージを便乗させると、最小病変体積（永久的な組織損傷の尺度）が 47% 減少しました。バックパックで治療された豚には大きな病変もほとんどありませんでした。
研究者らは、治療を受けたブタの病変部にあるミクログリア（脳損傷修復細胞）を分析し、生理食塩水群と比較して炎症誘発性マーカーCD80が減少していることを発見した。バックパックマクロファージで治療したブタでは、末梢炎症性バイオマーカーも減少しました。損傷から24時間後、炎症反応の主要調節因子である血清腫瘍壊死因子α（TNF-237A）は、治療を受けたブタでは82.7%であったのに対し、対照群では117.5%であった。損傷から7日後、外傷性脳損傷および神経炎症の診断および予後バイオマーカーである血清グリア原線維酸性タンパク質（GFAP）は、対照群（158.4％）よりも治療群（75.2％）で低かった。
治療を受けた豚における有害事象の発生率は、生理食塩水を投与された動物と変わらなかった。脾臓、肝臓、腎臓、肺では、ピギーバックマクロファージ療法による毒性の症状は観察されませんでした。
ウィス研究所創設ディレクターのドナルド・イングバー氏は、「局所的な環境影響に対するマクロファージの感受性は、科学者がその免疫調節能力を十分に活用することを歴史的に妨げてきた。この印象的な研究は、人間の非常に多くの病気の根本原因である炎症を効果的かつ非侵襲的な方法で治療できる、真に斬新で潜在的に強力なマクロファージベースの治療法を説明しており、生物学に対抗するのではなく生物学と協力するものである。」と述べた。
この研究は、米国科学アカデミー紀要 (PNAS Nexus) 誌に掲載されました。