研究者らは、脳細胞内のほとんど見落とされてきた環状RNAと、それがアルツハイマー病やパーキンソン病などの疾患において果たす重要な役割について、新たな洞察を獲得した。これらの疾患の分子機構に関する貴重な情報を提供することに加えて、その発見は診断検査と治療の開発への扉を開きます。
直鎖状 RNA とは異なり、環状 RNA (circRNA) は自由端のない閉ループ構造を持っています。科学者たちは長い間、環状リボ核酸 (circRNA) はほとんど影響を及ぼさないとして無視してきましたが、特に脳の健康における役割について詳しく研究されるようになったのはつい最近のことです。
新しい研究で、ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者らは、これらの神秘的なcircRNAを特定してカタログ化し、それらが脳細胞の特性や神経変性疾患であるアルツハイマー病やパーキンソン病と関連していることを発見した。
この研究の責任著者であるクレメンス・シャーザー氏は、「環状RNAは長い間ゴミとして無視されてきたが、私たちは環状RNAが人間の脳細胞とシナプスのプログラミングに重要な役割を果たしていると信じている。これらの環状RNAがパーキンソン病やアルツハイマー病に関連する脳細胞を含む脳細胞で大量に生成されることを発見した」と述べた。
研究者らは、190の死後の人間の脳から神経細胞と非神経細胞（比較用）を収集し、トータルRNA配列決定を使用して細胞の環状RNAの遺伝コードをマッピングした。
彼らは、シナプスの circRNA の 61% が脳疾患に関連していることを発見しました。注目すべきことに、彼らはドーパミンニューロンと錐体ニューロンの細胞特性に従ってカスタマイズされ、シナプス経路に豊富に含まれる4834個のcircRNAを観察した。中脳のドーパミン ニューロンは運動、感情、モチベーションを制御し、側頭皮質の錐体ニューロンは記憶と言語において重要な役割を果たします。
「驚くべきことに、ニューロンの同一性を決定するのは、これらの遺伝子の位置によって生成される線状RNAではなく、環状RNAである」と、この研究の筆頭著者であるDong Xianjun氏は述べた。 「環状 RNA の多様性は、同じ遺伝子からの対応する線状 RNA では説明できない、細かく調整された細胞型固有の情報を提供します。」
ドーパミンおよび錐体ニューロンの変性が神経疾患の発症に関与していることが知られています。研究者らはさらに詳しく調査した結果、パーキンソン病の29％とアルツハイマー病関連遺伝子の12％がcircRNAを生成していることを発見した。彼らは、ドーパミンニューロン内のパーキンソン病遺伝子DNAJC6によって産生される特殊なcircRNAの発現が、症状が現れる前に減少していることを発見した。
彼らは世界的に、さまざまな疾患状態に関連する遺伝子がcircRNAを生成することを発見した。依存症関連遺伝子はドーパミン ニューロンで circRNA を優先的に産生し、自閉症関連遺伝子は錐体ニューロンで circRNA を産生し、がんは非ニューロン細胞で circRNA を産生します。
彼らの発見は、circRNA の潜在的な使用法を強調しています。 「天然に存在するcircRNAは、疾患の初期の前駆段階に関連する特定の脳細胞のバイオマーカーとして機能する可能性がある」とシャーザー氏は述べた。 「環状RNAは簡単には分解されないため、強力なレポートツールおよび治療薬になります。合成的に書き換えて、将来のデジタルRNA医薬品として使用することができます。」
現在の研究では、この複雑な RNA 機構がニューロンとシナプスの同一性をどのように特定するのかはまだ完全には理解されていません。 circRNA がどのように機能するか、およびその動作を制御する遺伝的調節因子についてはさらなる研究が必要です。
しかし、この研究は、ヒトの脳細胞における循環 RNA のこれまでで最も包括的な分析を提供します。
「環状RNAの発見は、神経変性疾患の根底にある分子機構に対する我々の理解を変えた」とDong氏は語った。 「環状RNAは直鎖状RNAよりも耐久性があり、RNA治療薬やRNAバイオマーカーとしての可能性を秘めています。」
この研究はNature Communications誌に掲載された。