スイスのジュネーブ大学の研究チームはこのほど、複雑な遺伝子発現特性を分析することで腫瘍の転移と再発のリスクを正確に評価できる新しい人工知能システムを開発したと発表した。さまざまながん患者に対する個別化された診断と治療の結果が大幅に改善されることが期待されています。
がん転移は依然としてこの病気の最も致死的な側面の 1 つですが、その背後にある生物学的メカニズムはまだ完全には解明されていません。研究者らは、一部の腫瘍は原発部位に局在するが、その他の腫瘍は全身に広がる可能性があると指摘した。この違いを分子レベルで説明することは、治療戦略を改善するための重要な前提条件です。
この研究は、ジュネーブ大学医学部の遺伝医学・発生医学科のチームが主導しました。研究者らは、転移のリスクに影響を与える決定的な要因を明らかにするために、結腸がん患者の腫瘍の細胞を使用して系統的な分析を実施した。彼らは、転移に関連する主要な影響因子を特定しただけでなく、転移傾向を反映する可能性のある一連の「遺伝子発現サイン」も発見した。これに基づいて、彼らはこの生物学的情報をさまざまながんの転移リスクの定量的予測に変換する Mangrove Gene Signatures (MangroveGS) と呼ばれる AI ツールを開発しました。
この研究はCell Reports誌に掲載された。論文の責任著者でジュネーブ大学医学部教授のアリエル・ルイス・イ・アルタバ氏は、がんはしばしば「細胞の無秩序な増殖」として説明されるが、より正確に理解すべきは「歪んだ発生過程」であると説明した。この見解では、がん細胞は完全にランダムに進化するわけではありませんが、遺伝子レベルおよびエピジェネティックレベルでの変化を通じて、胚または初期の器官形成中に停止されるはずだった生物学的プログラムを再活性化し、それによって腫瘍の発生と進行を促進します。
研究チームは、本当の課題は、このねじれた内部ロジックを「読み取り」、どの細胞が原発腫瘍から「剥離」し、体の他の部分で「新たに開始」するかを解明することであると強調した。現在、臨床的に最も早期に検出できる転移の兆候は、多くの場合、血液またはリンパ系における循環腫瘍細胞の出現ですが、これらの細胞が発見されるまでに、転移プロセスはすでに多くの場所で静かに始まっている可能性があります。
対照的に、科学界は原発腫瘍の形成を促す遺伝子変異について多くのことを学んできたものの、一部のがん細胞が腫瘍から離れる一方で、他のがん細胞が所定の位置にとどまる理由を説明する単一の遺伝子変化を見つけるのは遅かった。ルイス・イ・アルタバ氏によれば、難しいのは、「細胞の分子的アイデンティティを完全に特徴づけるには、細胞を破壊的に分析しなければならないが、細胞の真の挙動を観察するには、細胞を生かし続けなければならない」ことだという。
この矛盾を解決するために、研究チームは結腸がん腫瘍から単一細胞を単離し、クローン化し、試験管内で培養しました。次に、同じ腫瘍に由来するこれらのクローン細胞を、生体障壁を通過して転移を形成する能力について、インビトロシステムおよびマウスモデルで評価しました。研究者らは、2つの原発性結腸腫瘍から得た約30個のクローン細胞の数百の遺伝子の活性レベルを測定したところ、異なる細胞クローン間には明らかな遺伝子発現勾配があり、これらの勾配は細胞の遊走能力に大きく関係していることを発見した。
この発見はまた、重要な結論を示しています。転移のリスクは、個々の細胞の特性によって単純に決定することはできず、腫瘍内の「関連する」がん細胞のグループ間の集団的な挙動と相互作用に依存するということです。
アルゴリズム構築の観点から、研究チームは上記の遺伝子発現シグネチャをジュネーブで開発された AI モデル MangroveGS に統合しました。研究に参加した博士課程の学生であるアラビンド・スリニバサン氏は、このツールの優れた革新性は、少数のマーカー遺伝子に依存せず、数十、さらには数百の異なる遺伝子シグネチャを同時に使用することで、結果に対する個人差や単一経路の変動による干渉が大幅に軽減され、予測がより堅牢で信頼性の高いものになることだと述べた。
トレーニング完了後、結腸がん患者の転移と再発を予測する MangroveGS の精度は 80% 近くとなり、既存の複数の予測ツールよりも大幅に優れています。さらに驚くべきことに、研究チームは、当初結腸癌で同定されたこれらの遺伝子発現シグネチャーが、胃癌、肺癌、乳癌などの他の癌種にも転移可能性を効果的に予測するために転移できることを発見した。これは、異なる固形腫瘍の転移メカニズムに共通の分子言語が存在する可能性があることを示している。
研究者らは、近い将来、MangroveGS が日常的な臨床ワークフローに組み込まれることを構想しています。患者の場合、医師は病院で定期的に腫瘍組織サンプルを入手し、サンプル内の細胞を分析して遺伝子配列を決定し、これらのデータをシステムに入力するだけで済みます。これにより、MangroveGS が定量的な転移リスク スコアを生成します。関連する結果は、暗号化された Mangrove ポータルを通じて腫瘍学者や患者に配信され、データの匿名性とセキュリティが確保されます。
研究チームは、このようなツールの臨床的重要性は、リスク評価自体の改善を超えたところにあると考えています。一方で、医師が低リスク患者の過剰治療を回避し、不必要な副作用や医療費を削減するのに役立つことが期待されています。一方、高リスクであると判断された人々の場合は、早期介入の可能性を高めるために、モニタリングの頻度と治療の強度をそれに応じて強化することができます。同時に、臨床試験の設計にこのようなリスク層別ツールを導入すると、被験者の登録を最適化し、必要なボランティアの数を減らし、試験の統計的検出力を向上させ、新しい治療法を最も必要とする患者グループへの潜在的な利益を優先することもできます。
研究チームは、次のステップには、新たな治療標的を発見し、がん転移を阻止するためのより正確な介入戦略を提供することを目的として、大規模な多施設コホートにおけるMangroveGSの適用可能性を検証し、これらの遺伝子発現サインの背後にある特定の生物学的経路をさらに探索することが含まれると述べた。