研究者らは、ヒトのがんの75％以上に関与する、これまで「治療不可能な」タンパク質を標的とするペプチドを開発し、そのペプチドが脳がん細胞の増殖を遅らせることを実験室で発見した。これは、さまざまながんに対する効果的な治療法を開発するための第一歩です。
健康な細胞では、MYC タンパク質は、遺伝情報が DNA から RNA に変換され、最終的にタンパク質に変換される転写プロセスの鍵となります。しかし、がん細胞では、MYC タンパク質が制御されずに過剰活性になり、転写活性を高めることによってがんの発生、維持、進行を促進します。
ヒトのがん症例の 75% 以上が MYC に関連しているため、MYC は長い間、最も魅力的な腫瘍薬標的の 1 つでした。問題は、MYC が形のないボールであり、明らかな結合入口がなく、半減期が 30 分未満であることです。したがって、何十年にもわたる研究にもかかわらず、依然として「治療不可能」です。カリフォルニア大学リバーサイド校 (UC Riverside) の研究者が、MYC に結合してその活性を阻害できるペプチド化合物を発見するまでは。
この研究の責任著者の一人であるXue Min氏は、「MYCはがん細胞の餌のようなものではなく、がん細胞の急速な増殖を促進するステロイドのようなものである。MYCは基本的にはランダムなものの集まりである。従来の創薬パイプラインは明確に定義された構造に依存しており、この構造はMYCには存在しない。」と述べた。
2018年の研究では、研究者らは、二環式ペプチド（構造内に2つの環を持つポリペプチドの一種）の形状と剛性を変えることで、MYCなどの非構造タンパク質標的と相互作用する能力が向上することを発見した。二環式ペプチドに基づいて新しいペプチド医薬品を開発する利点は、それらが抗体のようなマイクロモル以下の親和性と選択性で困難な薬物標的に結合する可能性があることです。言い換えれば、それらはターゲットと非常に強力で特異的な相互作用を形成します。
「ペプチドはさまざまな形、形、位置を持つことができます。一度曲げてループに接続すると、他の考えられる形をとることができないため、ランダム性が非常に低くなります。これは結合に役立ちます」とシュエ氏は述べた。
研究者らは、二環式ペプチドを使ったこれまでの研究に基づいて、より優れた特性を備えた第 2 世代のペプチド ライブラリーを作成しました。研究者らは、以前のバージョンと比較して、ペプチドの結合特性を 2 桁改善しました。これにより、医薬品開発の目標に近づくことができます。
彼らはライブラリー内のペプチドをスクリーニングし、MYC - NT-B2R に対して最も高い結合親和性を持つペプチドを特定しました。 NT-B2Rが複雑な生物学的環境においてMYCに結合できることを確認するために、研究者らはMYC活性に依存することが知られているヒト神経膠芽腫細胞株でNT-B2Rをテストした。 NT-B2R は明らかに MYC の熱特性に影響を与え、より複雑な結合環境におけるそれらの直接相互作用をサポートします。
次に研究者らは、がん細胞に対する NT-B2R の効果をテストしました。このペプチドは細胞透過性ではないため、送達媒体としてナノリポソームを使用しました。研究者らは、NT-B2Rが細胞に入ると、MYCに結合してその物理的特性を変化させ、転写活性の実行を妨げることを観察した。 NT-B2R 処理は、MYC の発現およびリン酸化レベルを変化させませんでしたが、ヒト神経膠芽腫細胞の代謝活性および増殖を低下させました。 RNA配列決定により、治療により704個の遺伝子が下方制御され、1322個の遺伝子が上方制御されることが示された。これは、MYCの主な転写役割と一致する。ゲノム濃縮分析 (GSEA) により、MYC 標的遺伝子セットが濃縮されていることが確認され、MYC が NT-B2R の主な標的であることが裏付けられました。
薬物送達にリポソームを使用する欠点は、製造コストが高いことと、カプセル化された薬物分子が漏洩する可能性があることです。したがって、研究者らは、NT-B2R を細胞に効率的に送達するための代替方法を開発中です。このペプチドを今後繰り返し使用すると、より強力な MYC 阻害剤が得られる可能性があります。
「MYCは基本的に混沌を表します。構造が欠けているからです」とシュエ氏は語った。 「これは、多くの種類の癌に対する直接的な影響と合わせて、癌治療薬開発の聖杯の 1 つとなっています。これが現在私たちの手の中にあることを嬉しく思います。」
この研究は、Journal of the American Chemical Societyに掲載されました。