ケンブリッジ大学MRC毒性グループの生化学者のアン・ウィリス教授と免疫学者のジェームス・タベンティラン博士が主導する最新の研究は、これまでの研究の進歩を基礎にしており、将来のmRNAベースの治療法における安全性の問題を確実に防止することを目的としている。彼らの報告書は本日（12月6日）、雑誌『Nature』に掲載された。
研究者らは、現在のmRNA療法に含まれるN1-メチルシュードウラシルと呼ばれる化学修飾された塩基が、mRNA配列の「ずれ」の原因であることを発見した。
MRC毒性グループは、ケント大学、オックスフォード大学、リバプール大学の研究者と協力して、ファイザーの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチンを接種した人々における「オフターゲット」タンパク質の生成の証拠を調査した。研究者らは、研究に参加した21人のワクチン接種患者のうち3分の1が予期せぬ免疫反応を経験したが、副作用はなかったことが判明し、これは新型コロナウイルスワクチンに関する豊富な安全性データと一致している。
次にチームは、合成 mRNA 内のエラーが発生しやすい遺伝子配列を修正することで、これらの「オフターゲット」効果を回避するために mRNA 配列を再設計しました。これにより、期待されるタンパク質が生成されます。この設計変更は将来の mRNA ワクチンに簡単に適用でき、危険で予期せぬ免疫反応を防ぎながら望ましい効果を生み出すことができます。
「研究は、新型コロナウイルス感染症に対するmRNAワクチンが安全であることを疑う余地のないことを示している。モデルナとファイザーのmRNAワクチンは何十億回分も安全に投与され、世界中の命を救っている」と報告書の共同上級著者である英国医学研究毒性学グループのジェームズ・タベンティラン博士は述べた。
同氏はさらに、「将来のmRNAワクチンも同様に信頼できるものであることを確認する必要がある。『滑り止め』mRNAの実証は、この医薬品プラットフォームの将来の安全性にとって重要な貢献となる」と付け加えた。
「これらの新しい治療法は、幅広い疾患の治療に希望をもたらします。数十億ポンドの資金が次のmRNA治療群に流れ込む中、これらの治療法が意図しない副作用を引き起こさないように設計されることが重要です」と、MRC毒性学グループのディレクターで報告書の共同上級著者であるアン・ウィリス教授は述べた。
アデンブルック病院の現役臨床医でもあるタベンティラン氏は、「ワクチンのmRNAからエラーを起こしやすいコードを削除することで、体が他のタンパク質を不用意に作ることなく、免疫反応を起こしたいタンパク質を作ることができる。将来のmRNA薬の安全性の問題は、誤った免疫が潜在的に多大な害をもたらすことであるため、オフターゲットの免疫反応は常に避けるべきだ」と述べた。
ウィリス教授はさらに、「私たちの研究は、この新しい種類の医学に対する懸念と解決策の両方を提起しており、さまざまな分野や背景を持つ研究者間の重要な協力の結果です。これらの発見は、将来の安全性の問題を防ぎ、新しいmRNA治療が新型コロナウイルス感染症ワクチンと同じくらい安全で効果的であることを保証するためにすぐに実践することができます。」と付け加えた。
治療目的で合成 mRNA を使用することは、安価に製造できるため魅力的であり、これらの医薬品をより多くの人が利用できるようにすることで、世界中の深刻な健康格差に対処できる可能性があります。さらに、合成 mRNA は、たとえば、新しい COVID-19 変異種用のワクチンを作成するために、迅速に変更することもできます。
モデルナとファイザーの新型コロナウイルス感染症ワクチンでは、体内でSARS-CoV-2からスパイクタンパク質を生成させるために合成mRNAが使用されている。体は、mRNA ワクチンによって生成されたウイルスタンパク質を外来タンパク質として認識し、防御免疫を発達させます。この免疫は持続するため、後で体がウイルスにさらされた場合でも、重篤な病気を引き起こす前に免疫細胞がウイルスを無力化することができます。
細胞の解読機構はリボソームと呼ばれます。天然および合成 mRNA の遺伝暗号を「読み取り」、タンパク質を生成します。リボソームは一度に 3 塩基ずつ mRNA 配列を「読み取る」ため、mRNA 上のリボソームの正確な位置は、正しいタンパク質を作成するために非常に重要です。これら 3 つの塩基によって、どのアミノ酸がタンパク質鎖の次に追加されるかが決まります。そのため、mRNA に沿ったリボソームのわずかな動きでも、コードとその結果として生じるタンパク質が大きく歪む可能性があります。
リボソームが mRNA 内の N1-メチルプソイドウリジンと呼ばれる一連の修飾塩基に遭遇すると、約 10% の確率でシフトし、mRNA の誤読を引き起こし、免疫応答を引き起こすのに十分な予期せぬタンパク質を生成します。これらの N1-メチルプソイドウリジンを mRNA から除去すると、「オフターゲット」タンパク質の生成が防止されます。
参考文献：「N1-methylpseudouridylylation of mRNA lead to +1 ribosome Frame transfer」、2023 年 12 月 6 日、「Nature」。
DOI:10.1038/s41586-023-06800-3
コンパイルされたソース: ScitechDaily