アスピリン（化学名：アセチルサリチル酸）は、おそらく医学史上最も有名な薬物です。幅広い効果と長い歴史を持っています。あらゆる薬の中で最もよく使われる薬です。かつては最も商業的に成功した薬としてギネスブックに記録されました。米国だけでの年間販売個数は 3,000 万個以上に達します。有名なスペインの哲学者ホセ・オルテガ・ガセットは、著書『アスピリンの時代』の中で、アスピリンは「文明が人類にもたらした恩恵」であると述べた。
現在その薬効には次のようなものがあります。解熱、鎮痛、抗炎症、抗リウマチ、心筋梗塞予防、脳卒中予防;まだ研究中であり、有望な分野としては、抗がん、抗高血圧、腎臓の保護などが挙げられます。
治療に使用すると、すべてのユーザーは、痛みが軽減され、体温が正常に戻るなど、非常に明確な感覚を得ることができます。しかし、心筋梗塞の予防など予防目的で使用する場合、個人では効果を実感するのが難しい。
では、医学界はこの効果をどのように確認したのでしょうか?
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この物語の始まりは、ある間違いと事故から…。
1940 年代、小児の扁桃腺摘出手術は非常に人気がありました。もちろん、それらのかなりの数は削除する必要がないことがわかっています。これは外科の歴史の中での回り道とも言えます。
扁桃摘出術後の痛みを和らげるために、ローレンス・クレイブン博士（1883-1957）は患者にアスピリンを含むチューインガムを与えることを推奨しました。
クレイブンは医学博士号を取得しており、患者に献身的に尽くし、明晰な頭脳を持ち、問題を特定するのが得意です。何度か彼は発見した、このチューインガムを食べた後にひどい出血に見舞われ、助けを求めて再び病院に来る患者もいます。
彼はそのような異常を見逃さなかった。患者に質問したところ、出血した患者はその種のチューインガムの食べ過ぎによるものであることが判明した。彼の患者に対する推奨用量は 1 日 4 錠の摂取でしたが、重度の出血を患ったある患者は実際に 20 錠を噛んでいました。これはアスピリン 300 mg の摂取に相当します。
このような有害な結果に対して、平均的な医師はおそらく、そのような重度の出血を避けるために患者に過食をしないように指示することを考えるでしょうが、クレイブンは他の医師よりも考えました。
彼は、男性と女性は痛みに直面したときに異なる解決策を取ると考えました。女性は痛みを和らげるためにアスピリンを服用する傾向が高いが、男性は薬の服用が頻繁に男性らしさを損なうと感じている。
では、このような服薬習慣の違いはどのような違いをもたらすのでしょうか?
当時、医学界はすでに男性の方が女性よりも心筋梗塞の発生率が高いことを観察していました。クレイブン氏は、女性はアスピリンの使用量が多いため、男性よりも心筋梗塞のリスクが低いと推測した。
当時のアスピリンの薬理効果に対する医学界の理解に基づけば、クレイヴンの推論は不合理なものであった。なぜアスピリンが心筋梗塞を予防できるのでしょうか?クレイブンは心の中でこう思いました。「理由はどうでもいい、どうせうまくいくはずだ。みんな私の言うことを聞いて、一緒にやってみよう」と。
1953 年に、彼はこのアイデアをミシシッピ バレー メディカル ジャーナルに発表しました。当然のことながら、同僚は誰も注意を払いませんでした。
なぜあなたを信頼しなければならないのですか？クレイブンはとても怒っていました。 1957年に心臓発作で急逝した。自分の意見が同僚に認められなかったから怒ったのだろうか。
しかし、彼が亡くなると、多くの人がアスピリンは役に立たないと信じました。結局のところ、もしそれが役に立つなら、どうやって自分自身が心臓病で死ぬことができますか？
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クレイヴンが残した資料を振り返ってみると、クレイヴンの先見性が時代に無視されたのは残念ではあるが、これは必ずしも重要な発見が頑固に保守的な主流医学界によって意図的に隠蔽されたという話ではないことが分かる。クレイブンの提案は同僚の注目を集めず、問題は主に彼自身にありました。
アスピリンが心筋梗塞を予防できるというクレイブンの推測は正しかったことが今日ではわかっていますが、彼の推論全体と試験計画には欠陥がたくさんありました。
クレイブン氏は論文の中で、8,000人に彼のアドバイスに従い、1日2アスピリンを服用するよう説得したと主張した。 8年間の観察期間を経て、医師のアドバイスを注意深く守った人で心筋梗塞や脳梗塞を起こした人は一人もいませんでした。したがって、アスピリンの服用は血栓症を予防するための安全で信頼できる方法です。
このような結論は、一般大衆を納得させるための巧妙なプロパガンダと組み合わせることで十分であるように思われる。これは奇跡のように思えますが、医学教育を受けた人々にとっては十分とは言えません。
クレイブン氏がこの薬の人間での試験を始めた頃には、無作為化二重盲検対照試験の方法はすでにかなりの数の医師に馴染みがあった。 1948年、英国医学研究評議会の主導のもと、世界初のランダム化比較試験（RCT）が実施された。その主な目的は、結核の治療におけるストレプトマイシンの効果を測定することでした。
6か月後、ストレプトマイシン群の患者の7％、外来患者の27％が死亡した。画像検査では、ストレプトマイシン群の患者の 51%、寝たきり群の患者の 8% に有意な改善が見られたことが示されました。
ストレプトマイシン群の患者の 18%、外来患者の 25% がわずかな改善を示しました。ストレプトマイシン群の患者の臨床症状の改善も、床上安静群の患者よりも明らかでした。ストレプトマイシン群の患者 8 名と外来群の患者 2 名は結核菌検査結果が陰性でした。この試験は、ストレプトマイシンの有効性を確認するための最終的な結果となった。それ以来、RCT は薬の有効性を決定するためのゴールドスタンダードになりました。
医学の歴史の進歩、画像出典: Chinese Journal of Biomedical Engineering
対照的に、クレイブン氏の試験では対照群がなく、盲検化も行われなかった。これは問題を引き起こします。データを解釈するとき、主観的な影響を受けることになります。 「8年間の観察期間中、医師の指示に従った人で心筋梗塞や脳梗塞を発症した人は一人もいなかった」という彼の発言を振り返ってみましょう。すべての秘密はこの一文にあります。
実際、この8,000人の中には死亡例もあった。もし患者が本当に心筋梗塞で死亡したのであれば、クレイブン氏は、患者はアスピリンを毎日2錠服用するという推奨に厳密に従っていなかったと考えた。解剖の結果、患者が出血やその他の問題で死亡したことが証明されれば、クレイブン氏はアスピリンには心筋梗塞を予防する効果があると信じた。この患者は死亡しましたが、しかし死因は心筋梗塞ではなかった。
このように両端を塞ぐ説明戦略はまさに街の占い師のようだ。共作するとき、あなたはいつも正しいのはなぜですか?
クレイブンのデータを別の方向に解釈すると、心筋梗塞で亡くなった人はアスピリンが効かないことを意味し、出血で亡くなった人はアスピリンの副作用がひどいことを意味すると考えることもできるでしょうか？
実際、厳密な科学的データによって確実に証明されたのは 1980 年代になってからでした。アスピリンには心筋梗塞を予防する効果があります。
3.
この時代の歴史を振り返ると、私たちは残念な気持ちにならざるを得ません。この効果が20年早く確認されていたら、何人の命が救われたでしょうか?
しかし、この単一の事件を超えて目を向けると、現代医学が成熟するにつれて、医師が薬の魔法を盲目的に信じる可能性が低くなっているということにも感謝する必要があります。表面的には、これは重要な発見を遅らせた厳格な科学的規範であるように見えますが、実際にはそのような科学的規範により、より広範な薬物乱用が防止され、多くの悲劇が回避されてきました。
1960年代に起きた、妊婦の嘔吐を防ぐためにサリドマイドを盲目的に推進した痛ましい教訓が大量のアザラシの赤ちゃんを生み出したことを知っておくべきだ。
1963 年以降、アスピリンが血小板凝固に拮抗する可能性があることを示唆する報告が徐々に散発的に行われるようになりました。 1970 年に、ランダム化二重盲検比較試験が患者の募集を開始しました。しかし、この臨床試験はアスピリンが心筋梗塞を予防できるかどうかを検証することを目的としており、クレイブン氏の発案によるものではなかったようだ。
この試験の主な推進者は、血栓性疾患を主な研究対象とする英国の血液学者ジョン・オブライエン氏です。研究の過程で、彼は、多くの薬には血小板の凝集を防ぐ効果があるが、この効果を達成しながらも、基本的には人を殺すのに十分であることを発見しました。
それに比べて、アスピリンははるかに安全です。 1963年に、彼はアスピリンが血小板凝集を防ぐことができることを示す論文を発表しました。 5年後、彼は心筋梗塞を予防するためにアスピリンの臨床試験を推奨する論文をランセットに発表した。これは、アスピリンの予防効果を検証するためのその後の一連の臨床試験の出発点とみなされた。
当時のイギリスでは、平均して毎年200人に1人の心筋梗塞が発生していました。オブライエン氏の試算によれば、アスピリン臨床試験の信頼できるデータを得るには、少なくとも数万人のボランティアが必要になるという。そうなると莫大な治験費用がかかり、資金や政策支援を得るのが難しくなる。
オブライエン氏の同僚ピーター・エルワード氏は、この問題の解決策を考え出した。もしこの治験が心筋梗塞のリスクが高い患者（心筋梗塞を起こしたことがある人は再度心筋梗塞を起こす可能性が高い）だけを集めた場合、必要なボランティアの数は大幅に減るだろう。
もちろん、この裁判の過程はスムーズではありませんでしたが、真に価値のある探求と検証が始まりました。クレイブン氏の推測は、厳格な臨床試験を経て、最終的に医学界によって検証された。
この過去の事件から私たちが考えられるのは、薬が目に見えて明らかな効果を発揮することは非常にまれであるため、厳格な臨床試験が非常に重要であるということです。
心筋梗塞は100%致死的ではないため、アスピリンの価値を検出するのは困難です。アスピリンの影響で、心筋梗塞の死亡率は12％から9％に低下、一流の心臓専門医が臨床業務におけるこの 3% の変化を検出する可能性は低いことを理解するのは難しくありません。
3% という数字に失望するなら、死亡リスクが 4 分の 1 減少すればアスピリンの重要性が高まると思いますか?アスピリンが適切に使用されれば、世界中で毎年 10 万人の命を救うことができると推定されています。
実際、オブライエン氏は、なぜアスピリンが血小板凝集を防ぐことができるのかを理解していなかった。このメカニズムを解明したのはイギリスの生化学者ジョン・ヴェイン（1927-2004）です。この貢献により、ベインは 1982 年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。
また、この薬の作用機序も明らかにされていませんでした。アスピリンの運命の歯車を動かしたのはオブライエンなのに、クレイヴンは死ぬほど怒るしかなかったのはなぜでしょうか?
前述したクレイブンの実験計画の厳密さの欠如に加えて、もう 1 つの重要な理由は次のとおりです。オブライエンは有名な研究者ですは科学研究機関に勤めており、論文は権威ある『ランセット』に掲載されたが、クレイヴンは無名の平凡な医師に過ぎない。 「Mississippi Valley Medical Journal」のような小さな名前の雑誌について誰が聞いたことがあるでしょうか?